АптивусПрепарат и его аналоги отсуствуют в представленных аптеках. Инструкция по применению Показания к применениюЛечение ВИЧ-1 инфекции совместно с низкой дозой ритонавира в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей с 12 лет, ранее проходивших лечение и резистентными более чем к одному ингибитору протеазы. Возможные заменители и групповые аналогиАбакавир, Абакавир-АВС, Абакавир Канон, Абакавир/Ламивудин-Тева, Абакавир-Эдвансд… Внимание: применение аналогов должно быть согласовано с лечащим врачом. Действующее вещество, группаЛекарственная формаКапсулы Противопоказания-гиперчувствительность к активному или любому вспомогательному веществу препарата; -непереносимость фруктозы, так как препарат содержит до 50.4 мг сорбитола (при использовании максимальной рекомендуемой суточной дозы); -печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (класс В или С по классификации Чайлд-Пью); -совместное применение препарата и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами (амиодарон, бепридил, хинидин), антигистаминными средствами (астемизол, терфенадин), производными спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), средствами, влияющими на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд), антипсихотическими средствами (пимозид, сертиндол и кветиапин), седативными и снотворными средствами (мидазолам для приема внутрь, триазолам), антагонистами альфа-1 адренорецепторов (альфузозином) и силденафилом, когда они используются для лечения артериальной легочной гипертензии. Совместное применение этих препаратов с типранавиром и низкой дозой ритонавира могут привести к повышению их концентраций в плазме, что в свою очередь может стать причиной серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений; -совместное применение с антиаритмическими средствами флекаинидом, пропафеноном и метопрололом (при лечении сердечной недостаточности); -одновременное применение рифампицина с типранавиром и низкой дозой ритонавира; -одновременное применение типранавира /ритонавира с растительными препаратами, содержащими экстракт Зверобоя продырявленного противопоказано, вследствие риска снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта; -совместное применение колхицина с типранавиром/ ритонавиром у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек; -детский возраст до 12 лет. С осторожностью: - пациенты старше 65 лет; - пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С; - пациенты, с нарушениями функции печени; - пациенты, у которых имеются анамнестические сведения о повышении уровня ферментов печени или о гепатите. Как применять: дозировка и курс леченияПрепарат применяют внутрь. Взрослые и дети старше 12 лет: Рекомендуемая суточная доза составляет 1000 мг. По две капсулы (250 мг) совместно с 200 мг ритонавира два раза в день во время еды. Для обеспечения терапевтического эффекта препарат должен применяться с низкой дозой ритонавира. Доза ритонавира менее 200 мг 2 раза в день не должна применяться, так как это может повлиять на эффективность лечения. Общие рекомендации Препарат необходимо принимать каждый день в рекомендованной дозе. В случае пропуска приема более 5 часов не следует принимать удвоенную дозу, необходимо принять следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация препаратов. В случае пропуска приема препарата менее 5 часов следует принять пропущенную дозу так быстро, как это возможно, затем принимать следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация. Сопутствующая терапия Типранавир/ритонавир должен применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В отношении применения дополнительных антиретровирусных препаратов необходимо следовать их инструкциям по применению. У подростков старше 12 лет в ходе курса лечения необходимо тщательно мониторировать вирусологический ответ и переносимость препарата. Применение препарата у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных средств в этой возрастной группе. Коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.
Фармакологическое действиеВирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков. Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат ингибирует репликацию вируса путем предотвращения созревания вирусных частиц. Антивирусная активность in vitro Типранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции. Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы М (А, С, D, F, G, Н, CRF01 АЕ, CRF02 AG, CRF12 BF). Чувствительность изолятов группы О ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro к типранавиру снижена. При использовании типранавира с другими антиретровирусными препаратами in vitro установлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действия; комбинация типранавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие. Препарат оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ, энфувиртидом. In vitro не было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или с рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита. Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет менее чем 4-кратную устойчивость в отношении большинства клинических изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир и саквинавир. Побочные действияУ взрослых самыми частыми неблагоприятными явлениями были диарея, тошнота, головная боль, пирексия, рвота, усталость и боль в животе. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших типранавир/ритонавир в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже с указанием их частоты: очень частые ( >1/10), частые (от >1/100 до <1/10), нечастые (от >1/1000 до <1/100), редкие (от >1/10000 до <1/1000). Со стороны крови и лимфатической системы: Нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; Со стороны иммунной системы: Нечасто - реакции гиперчувствительности; Нарушения метаболизма и питания: Часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия; Нечасто - гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела; Редко - обезвоживание, похудание лица; Со стороны нервной системы: Часто - головная боль; Нечасто - головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, бессонница, нарушения сна; Редко - внутричерепное кровоизлияние; Со стороны дыхательной системы: Нечасто - одышка; Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто - диарея, тошнота; Часто - рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, жидкий стул, диспепсия; Нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит; Редко - увеличение активности липазы; Со стороны печени и желчевыводящих путей: Нечасто - повышение активности ферментов печени, нарушения показателей функции печени, токсический гепатит; Редко - печеночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия; Со стороны кожи и подкожных тканей: Часто - сыпь; Нечасто - зуд, липогипертрофия, экзантема, липоатрофия, приобретенная липодистрофия; Со стороны скелетно-мышечной системы: Нечасто - миалгия, мышечные спазмы; Со стороны почек и мочевыводящих путей: Нечасто - почечная недостаточность; Общие нарушения: Часто - недомогание; Нечасто - пирексия, гриппоподобный синдром, слабость. В клинических исследованиях наблюдалась реактивация вирусных инфекций, вызываемых вирусами herpes simplex и herpes zoster. Изменения лабораторных показателей - повышение активности ACT, АЛТ, гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, лейкопения. Есть данные, свидетельствующие о том, что риск повышения трансаминаз в течение второго года терапии ниже, чем в течение первого года. Описание отдельных нежелательных реакции: Гепатотоксичность: В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ ритонавир, отмечалось повышение активности ACT и АЛС чаще, чем в группе сравнения (10% и 3.4% соответственно). Фактором риска являлся сопутствующий гепатит В или С и базовое незначительное повышение активности ферментов АЛТ и ACT. Гиперлипидемия: В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ритонавир, гиперлипидемия отмечалась чаще, чем в группе сравнения (25,2% и 15,6% соответственно). Кровотечения: Отмечено, что применение типранавира совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов нарушений гематологических показателей, показателей коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений. Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом, в том числе у пациентов, получавших препарат в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением типранавира и развитием внутричерепных кровотечений не установлена. Кожная сыпь: В ходе клинических исследований частота возникновения сыпи была сопоставима в группе пациентов, принимающих типранавир /ритонавир, и в группе сравнения (16,3% и 12,5 % соответственно). Случаев синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза зафиксировано не было. На фоне комбинированной антиретровирусной терапии, включая ингибиторы протеазы, отмечалось перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и конечностей и увеличение подкожной клетчатки в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, а также повышение креатининфосфокиназы, миалгия, миозит, редко - рабдомиолиз (особенно при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы). У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции. Также могут развиваться аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь), однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения, и реактивация вирусов herpes simplex и herpes zoster. Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна. Дети: самые частые неблагоприятные реакции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых. У детей чаще, чем у взрослых, наблюдались рвота и сыпь и повышение температуры. Лабораторные нарушения, связывавшиеся с лечением, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых. Специфические симптомы передозировки неизвестны. Предположительно, передозировка может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов. Антидот не известен. Лечение передозировки должно состоять в применении общих мер поддерживающего характера, включая удаление неабсорбировавшегося препарата из ЖКТ, путем промывания желудка и назначения активированного угля. Особые указанияПеред выбором нового режима в случаях, когда предшествующая антиретровирусная терапия была неэффективной, следует тщательно проанализировать анамнез лечения конкретного пациента и типы мутаций, связанных с применением различных препаратов. По возможности, необходимо провести тесты на резистентность. Для обеспечения терапевтического эффекта препарат должен применяться совместно с низкой дозой ритонавира. Несоответствие правильному совместному режиму применения типранавира с ритонавиром приводит к снижению уровня концентрации типранавира в плазме, что может оказаться недостаточным для достижения желательного антивирусного эффекта. Пациенты должны быть проинформированы об этом. Препарат не способен излечить ВИЧ-1 инфекцию или СПИД. У пациентов, которые получают препарат Аптивус или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции. Способность препарата уменьшать риск передачи ВИЧ-1 другим лицам не установлена. В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, что позволило бы установить, отличается ли эффект лечения в этой возрастной группе от эффекта, у более молодых пациентов. В целом, применение препарата у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и под регулярным контролем, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями неприменением других лекарственных средств в этой возрастной группе. Нарушения функции печени и гепатотоксичность Перед началом терапии типранавиром и ритонавиром в низкой дозе должны проводиться соответствующие лабораторные исследования, эти исследования необходимо проводить регулярно в ходе лечения. Более частый контроль требуется в тех случаях, когда типранавир и ритонавир в низкой дозе применяются у пациентов с исходно повышенными уровнями ACT и АЛТ или при наличии активного гепатита В или С, поскольку в таких случаях может быть повышен риск дальнейшего повышения уровня трансаминаз или декомпенсации функции печени. Терапию препаратом не следует начинать у пациентов, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). В случае бессимптомного повышения активности ACT или АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, терапию следует прекратить. В случае развития клинических признаков гепатита терапию следует прекратить. Если установлена другая причина (например, острый гепатит А, В или С, заболевание желчного пузыря, применение других лекарственных препаратов) или если потенциальная польза превышает возможный риск, то после возвращения уровней АСТ/АЛТ к исходным значениям может рассматриваться вопрос о возобновлений применения препарата. Имеются клинические сообщения о том, что совместное применение типранавира с низкой дозой ритонавира сопровождалось развитием гепатита и декомпенсацией функции печени, в том числе со смертельным исходом. Это, как правило, происходило у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, принимающих многочисленные сопутствующие лекарственные средства. Причинную связь с применением типранавира и низкой дозой ритонавира установить не удалось. У пациентов с признаками или симптомами гепатита лечение должно быть прекращено. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения препарата пациентам, у которых имеются анамнестические сведения о повышении ферментов печени или о гепатите. Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться. Препарат противопоказан пациентам с умеренной или значительной печеночной недостаточностью (класс В или С по классификации Чайлд-Пью). Нарушения функции почек Поскольку почечный клиренс типранавира незначителен, повышения концентрации препарата в плазме у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается. Гемофилия У пациентов с гемофилией типа А и В, у которых применялись ингибиторы протеазы, сообщалось об учащении кровотечений, включая развитие спонтанных подкожных гематом и гемартроза. У некоторых пациентов дополнительно применялся фактор VIII. Более чем у половины таких больных лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось (если перед этим оно было прекращено). Причинную связь между ингибиторами протеазы и этими неблагоприятными явлениями установить не удалось. Внутричерепные кровотечения Отмечено, что применение типранавира совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов нарушений гематологических или коагулогических показателей, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений. Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИД, в том числе у пациентов, получавших препарат в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением препарата и развитием внутричерепных кровотечений не установлена. Влияние на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови Аптивус, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, должен использоваться с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, возникающих вследствие травм, хирургических операций или других причин, или у пациентов, которые получают лекарственные препараты, способные увеличивать риск кровотечений (например, антитромбоцитарные средства и антикоагулянты), или высокие дозы витамина Е. Сахарный диабет/гипергликемия На основании обзора постмаркетинговых данных сообщалось о том, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечалось развитие сахарного диабета или обострение ранее установленного сахарного диабета и гипергликемии. У некоторых пациентов в связи с этими явлениями требовалось применение инсулина или пероральных гипогликемических средств (или коррекция их дозы). В некоторых случаях отмечалось развитие диабетического кетоацидоза. У пациентов, прекращавших терапию ингибиторами протеазы, в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не установлена. Повышение уровня липидов Лечение типранавиром/ритонавиром и другими антиретровирусными средствами сопровождалось повышением уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме. Уровень триглицеридов и холестерина должен определяться перед началом и в продолжении терапии. Коррекция, обусловленного лечением, повышения уровня липидов должна проводиться в зависимости от клинических данных. Перераспределение жира Применение комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов приводило к перераспределению жира (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих нарушений в настоящее время не известны. Механизм их развития изучен не полностью. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, а также наличие связи между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии установлен в отношении пациентов старшего возраста, пациентов, получающих длительную антиретровирусную терапию и пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями. Во время клинического обследования необходима непосредственная оценка признаков перераспределения жира. Необходимо учитывать уровни липидов в сыворотке крови и глюкозы крови натощак. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом, клинических данных. Синдром иммунной реактивации У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая типранавир, сообщалось о развитии синдрома иммунной реактивации. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с сохранной иммунной системой может развиться воспалительная реакция в ответ на вялотекущие оппортунистические инфекции или на остаточные явления этих инфекций (например, инфекция, вызванная Mycobacterium avium, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулез, цитомегаловирус или реактивация вируса простого герпеса и опоясывающего лишая), что может потребовать обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь) также могут отмечаться в случае синдрома восстановления иммунитета. Однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения. Кожная сыпь В ходе клинических исследований были зафиксированы случаи кожной сыпи легкой и средней степени тяжести, включая крапивницу, розеолезную сыпь, фотосенсибилизацию. Также отмечались случаи кожной сыпи, сопровождающейся болью или тугоподвижностью суставов, ощущением сдавленности в горле, зудом. В клинических исследованиях с участием подростков случаи сыпи отмечались чаще, чем у взрослых. Остеонекроз Этиология остеонекроза мультифакториальна (применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались и при применении типранавира, особенно у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу в случае ломоты и боли в суставах, тугоподвижности суставов или трудности при движении. Лечение пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии Использование типранавира совместно с низкой дозой ритонавира у пациентов, инфицированных ВИЧ природного типа, ранее не получавших антиретровирусной терапии, не рекомендуется. Капсулы препарата содержат этанол. Это необходимо принимать во внимание при назначении женщинам в период беременности и грудного вскармливания, детям, пациентам с заболеваниями печени, эпилепсией, пациентам с алкоголизмом. Влияние па способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Однако, в связи с возможным развитием головокружения, сонливости и усталости необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. В случае появления усталости, головокружения или сонливости следует избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как управление транспортными средствами и механизмами. Применение при беременности и лактацииДанных о применении препарата у беременных нет. Использование во время беременности возможно только в том случае, если его потенциальная польза превышает возможный риск для плода. В соответствии с общей рекомендацией, ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить детей грудью для предотвращения риска постнатальной трансмиссии ВИЧ. Матери должны прекратить кормление грудью, если они получают типранавир. ВзаимодействиеСовместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с препаратами, в основном метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A, может приводить к изменению концентрации типранавира или других препаратов в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты. Препараты, применение которых противопоказано вследствие ожидаемой степени взаимодействия и возможного развития серьезных неблагоприятных явлений, перечислены в разделе Противопоказания. Совместное применение типранавира и препаратов, которые индуцируют CYP3A и/или Р-гликопротеин, может снизить концентрацию типранавира и уменьшить его терапевтический эффект. Совместное применение типранавира и лекарственных препаратов, которые ингибируют Р-гликопротеин, может повысить концентрацию типранавира в плазме. Энфувиртид. Совместное применение энфувиртида с типранавиром и низкой дозой ритонавира сопровождалось увеличением базальной концентрации типранавира в период устойчивого состояния фармакокинетики примерно на 45%. Изменение дозы типранавира или ритонавира не требуется. Ралтегравир. Типранавир/ритонавир в многократных дозах не оказывали существенного влияния на концентрацию ралтегравира в сыворотке. При совместном применении изменения дозы не требуется. Зидовудин. Изменение дозы зидовудина при совместном применении с типранавиром/ритонавиром не требуется. Диданозин. Во избежание несовместимости лекарственных форм, прием диданозина в кишечнорастворимой лекарственной форме должен быть отделен от приема трипранавира и ритонавира, по крайней мере, на 2 ч. Ламивудин и ставудин. Изменение дозы ламивудина или ставудина не требуется. Абакавир. Изменение дозы абакавира не требуется. Тенофовир. Типранавир, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывал существенного изменения, концентрации тенофовира в плазме. Изменение дозы тенофовира не требуется. Невирапин. Существенного взаимодействия между типранавиром, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, и невирапином не наблюдалось. Поэтому изменение дозы не требуется. Эфавиренз. Эфавиренз, применявшийся 1 раз/сут в дозе 600 мг, в фазе устойчивого состояния фармакокинетики при совместном использовании с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе (500/200 мг) не оказывал существенного воздействия на значение AUC и максимальную концентрацию типранавира (отмечалось уменьшение этих показателей, соответственно, на 8.3% и 2.9%). Типранавир, применявшийся вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влиял на значение AUC и минимальную концентрацию эфавиренза. Алтренавир, атазанавир, лопинавир, саквинавир. Одновременное использование типранавира и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводил к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется. У пациентов, получающих комбинацию типранавира и ампренавира (оба препарата используются вместе с низкой дозой ритонавира), может увеличиваться риск повышения уровня печеночных трансаминаз. Если данная комбинированная терапия считается абсолютно необходимой, изменение дозы не рекомендуется. Данные о взаимодействии типранавира и низкой дозы ритонавира с другими ингибиторами протеазы (кроме указанных выше) в настоящее время отсутствуют. Альфузозин. Одновременное применение типранавира и альфузозина приводит к увеличению концентрации альфузозина и может вызывать гипотензию. Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с типранавиром/ритонавиром с осторожностью. Одновременное использование с карбамазепином в дозе 200 мг/сут приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме и к уменьшению минимальной концентрации типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности. Флуконазол. Препарат, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влияет на фармакокинетику флуконазола в период устойчивого состояния. Изменение дозы не требуется. Не рекомендуется применение флуконазола в дозе более 200 мг/сут. Итраконазол и кетоконазол. Типранавир, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, может увеличивать концентрацию кетоконазола или итраконазола. Итраконазол и кетоконазол должны использоваться с осторожностью при совместном применении с типранавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение итраконазола и кетоконазола в дозе более 200 мг/сут. Вориконазол. Вследствие большого числа систем изоферментов CYP, участвующих в метаболизме вориконазола, предсказать его взаимодействие с типранавиром, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, затруднительно. Колхицин. Лечение подагрического приступа: применение колхицина у пациентов, получающих типранавир/ритонавир, осуществляется следующим образом: 0.6 мг однократно, затем через 1 ч 0.3 мг. Прием колхицина может повторяться не ранее чем через 3 дня. Бозентан. У пациентов, получающих типранавир/ритонавир в течение как минимум 10 дней, начальная доза бозентана должна составлять 62.5 мг и приниматься каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, еще не получающих типранавир/ритонавир, прием бозентана должен прекращаться как минимум за 36 ч до начала применения типранавира/ритонавира. После начала применения типранавира/ритонавира в течение как минимум, 10 дней прием бозентана возобновляется в дозе 62.5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. Аторвастатин, симвастатин, ловастатин. Ингибиторы гидроксиметилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, симвастатин и ловастатин, метаболизируются при активном участии изоферментов цитохрома CYP3A4. Одновременное использование этими препаратами типранавира/ритонавира не рекомендуется вследствие повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. При совместном применении необходимо соблюдать осторожность и использовать аторвастатина в наименьших дозах. Необходимо принимать во внимание возможность применения других ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (кроме аторвастатина), таких как правастатин, флувастатин или розувастатин. Розувастатин и правастатин. Одновременное применение типранавира/ритонавира и розувастатина следует начинать с наименьшей дозы розувастатина (5 мг/сут), повышая ее постепенно в зависимости от эффекта лечения и проводя тщательное клиническое мониторирование в отношении побочных явлений розувастатина таким образом, как это указано в инструкции по его применению. Учитывая сходство в выведении правастатина и розувастатина, применение правастатина также рекомендуется начинать с наименьшей дозы (10 г/сут), тщательно наблюдая за побочными явлениями в соответствии с инструкцией по применению правастатина. Салметерол. Одновременное применение типранавира/ритонавира не рекомендуется. Комбинация этих препаратов может повышать риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых салметеролом, в том числе удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию. Рифабутин. Типранавир (применяемый вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более, чем в 3 раза, а концентрацию 25-О-дезацетил-рифабутина (активного метаболита) не более, чем в 20 раз. Рифабутин увеличивает минимальную концентрацию типранавира на 16%. Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг/сут), по крайней мере, на 75% (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. Может оказаться необходимым дальнейшее снижение дозы. Рифампицин (рифампин). Одновременное применение типранавира и рифампцина (рифампина) противопоказано. При одновременном применении ингибиторов протеазы с рифампицином (рифампииом) ожидается значительное снижение концентраций ингибитора протеазы. Снижение уровней типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату Аптивус или ко всей группе ингибиторов протеазы. Кларитромицин. Кларитромицин увеличивает минимальную концентрацию типранавира более чем на 100%. Это существенное увеличение может быть клинически значимым. Пациенты, использующие кларитромицин в дозах, превышающих 500 мг 2 раза/сут, должны тщательно наблюдаться в отношении признаков токсичности. У пациентов с нарушениями функции почек должны приниматься во внимание следующие изменения дозы: если клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. У пациентов с нормальной функцией почек изменений дозы не требуется. Валацикловир. Одновременное применение валацикловира с типранавиром/ритонавиром не сопровождалось клинически значимыми влияниями на фармакокинетику. Поэтому данные препараты могут применяться совместно без коррекции дозы. Пероральные контрацептивные средства/эстрогены. В случае применения пероральных контрацептивов, основу которых составляют эстрогены, совместно с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе, должны использоваться, альтернативные или дополнительные противозачаточные меры. Пациентки, использующие заместительную гормональную терапию, должны наблюдаться с целью выявления признаков дефицита эстрогенов. У женщин, принимающих эстрогены, может повышаться риск возникновения сыпи, не относящейся к разряду серьезных осложнений. Тадалафил. Если тадалафил используется во время приема первой дозы типранавира/ритонавира, необходимо применение тадалафила в самой низкой дозе. Но после 7-10 дней приема типранавира/ритонавира, когда достигается устойчивое состояние фармаконетики типранавира и ритонавира, доза тадалафила может увеличиваться (если это клинически необходимо). Силденафил. Безопасная и эффективная доза этого препарата в случае совместного применения с типранавиром/ритонавиром не установлена. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций; вызываемых силденафилом (к которым относится нарушение зрения, гипотензия, приапизм и обморок). Омепразол. При использовании омепразола совместно с типранавиром и ритонавиром может потребоваться увеличение дозы омепразола. Препараты растительного происхождения, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, не должны применяться одновременно с типранавиром и ритонавиром. В случае комбинации экстракта зверобоя продырявленного с ингибиторами протеазы ожидается значительное снижение концентрации ингибитора протеазы. Снижение уровня типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату или ко всей группе ингибиторов протеазы. Бупренорфин/налоксон. Одновременное применение бупренорфина/налоксона с типранавиром/ритонавиром не приводило к изменению клинического эффекта бупренорфина/налоксона. При использовании этой комбинации препаратов минимальная концентрация типранавира снижалась на 39%. Клиническое значение такого изменения концентрации типранавира в плазме неизвестно. Бупропион. Типранавир, применявшийся совместно с ритонавиром в малых дозах, приводил в период устойчивого состояния фармакокинетики к снижению значений максимальной концентрации и AUC бупропиона примерно на 50%. При использовании комбинации этих трех препаратов необходим тщательный клинический контроль. Наркотические анальгетики (метадон, меперидин). Совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с однократной дозой метадона приводит к уменьшению максимальной концентрации метадона примерно на 50%. Поэтому необходимо наблюдение пациентов в плане развития синдрома отмены опиатов. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Ожидается, что препарат Аптивус в сочетании с низкой дозой ритонавира будет приводить к уменьшению концентрации меперидина и к увеличению концентрации метаболита нормеперидина. Повышение дозы и длительное использование меперидина совместно с типранавиром и низкой дозой ритонавира не рекомендуются вследствие увеличения концентрации метаболита нормеперидина, который оказывает анальгетическое действие и стимулирующее влияние на ЦНС (в том числе вызывает судороги). Мидазолам. Одновременное использование мидазолама для приема внутрь и типранавира/ритонавира противопоказано. Концентрация мидазолама, применявшегося однократно внутривенно совместно с типранавиром/ритонавиром (в период устойчивого состояния фармакокинетики), повышалась в 2.8 раза. Если типранавир/ритонавир применяется совместно с парентерально используемым мидазоламом, необходимо тщательное мониторирование пациентов в отношении угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия; следует принимать во внимание возможное изменение дозы. Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). При использовании этих препаратов совместно с типранавиром/ритонавиром рекомендуется мониторирование концентрации иммунодепрессантов. Варфарин и другие пероральные антикоагулянты. В случае комбинированного применения этих лекарственных препаратов рекомендуется клинический и биологический (определение MHO) контроль. Теофиллин. Типранавир/ритонавир могут снижать концентрацию теофиллина, что, в свою очередь, может потребовать увеличение дозы теофиллина. Дезипрамин. Препарат Аптивус, применяемый с низкой дозой ритонавира, может повышать концентрацию дезипрамина. Рекомендуется уменьшение дозы дезипрамина и мониторирование его концентрации. Дисульфирам/метронидазол. В мягких желатиновых капсулах препарата Аптивус содержится спирт, который может вызывать дисульфирамоподобные реакции в случае совместного применения с дисульфирамом или другими препаратами, вызывающими эту реакцию (например, с метронидазолом). Флутиказона пропионат. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось, что при использовании ритонавира у пациентов, получавших флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально отмечались системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. Поэтому совместное применение флутиказона пропионата и типранавира/ритонавира не рекомендуется, если только потенциальная польза для пациента не превышает риск системных побочных эффектов кортикостероидов. Тразодон. Одновременное использование тразодона с типранавиром и низкой дозой ритонавира может увеличить концентрацию тразодона в плазме. После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия и обморок. При использовании тразодона в комбинации с типранавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньшей дозы тразодона. Условия храненияПрепарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8°С (в холодильнике). Вскрытый флакон хранить при температуре не выше 25°С. После вскрытия флакон следует использовать в течение 90 дней. Срок годности3 года. Не использовать после окончания срока годности. Условия отпуска из аптекПо рецепту. Вопросы, ответы, отзывы по препарату АптивусПосмотреть вопросы по препарату Вы можете воспользовавшись бесплатной консультацией фармацевта, провизора.
|