Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.
Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.
Капсулы
Повышенная чувствительность к препарату, вспомогательным компонентам препарата, макролидам.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и лактация:
Беременность
Результаты исследований с участием людей показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении препарата у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами.
Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
С целью выявления потенциальных нежелательных реакций рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали препарат (в частности, обратить внимание на почечную функцию).
У крыс и кроликов препарат оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз препарата у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.
Период грудного вскармливания
Согласно клиническому опыту, препарат проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие препарата на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим препарат, следует воздержаться от кормления грудью.
Фертильность
При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние препарата на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.
Препарат принимают внутрь.
Терапия препарата требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции препарата. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования.
Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации препарата в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системной экспозиции препарата на адекватном уровне.
При пропуске приема капсул прпепарата необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.
Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде препарат обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации препарата в крови.
При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
В большинстве случаев препарат в виде капсул назначается перорально. Детям до 3-х лет препарат следует принимать, предварительно вскрыв капсулу и смешав ее содержимое с водой. При необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.
Суточную дозу препарата разделяют на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера.
Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать на пустой желудок, за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи.
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Трансплантация печени
Профилактика отторжения трансплантата
Взрослые
Пероральную терапию капсулами препарата необходимо начинать с дозы 0,10-0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь, применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.
Если состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать внутривенную терапию в форме раствора для инфузий в дозе 0,01-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Дети
Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию в форме раствора для инфузий в дозе 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Поддерживающая терапия
Взрослые и дети
В посттрансплантационном периоде дозы препарата обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив препарат в качестве монотерапии. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики препарата, может потребоваться коррекция дозы.
Лечение отторжения
Взрослые и дети
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию капсулами препарата рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".
Трансплантация почки
Профилактика отторжения
Взрослые
Пероральную терапию капсулами необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив её на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05-0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Дети
Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
Поддерживающая терапия
Взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозы препарата обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив препарат в качестве базового компонента двойной терапии. При улучшение состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики препарата, может потребоваться коррекция дозы.
Лечение реакции отторжения
Взрослые и дети
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию капсулами препарата рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".
Трансплантация сердца
Профилактика отторжения
Взрослые
Может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием препарата начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае препарат в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или сиролимусом и глюкокортикостероидами.
Дети
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и препарат вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации препарата в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная пероральная доза должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.
Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия
Взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозы препарата обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику препарата, при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения
Взрослые и дети
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.
При переводе пациентов на терапию капсулами препарата исходную суточную дозу для взрослых - 0,15 мг/кг/сут, для детей - 0,2-0,3 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".
Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов
Рекомендации по дозированию препарата для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований.
После трансплантации легкого препарат используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сут.
После аллотрансплантации поджелудочной железы начальная доза составляет 0,20 мг/кг/сут.
После аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.
Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевую минимальную концентрацию препарата в рамках рекомендуемых величин.
Пациенты с почечной недостаточностью
Так как фармакокинетика препарата не меняется в зависимости от почечной функции, коррекции дозы не требуется. Однако в связи с наличием у препарата нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Дети
Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Пожилые пациенты
В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.
Перевод с циклоспорина на лечение препаратом.
Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение капсулами препарата следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на препарат следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. Практика показывает, что препарат назначают через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации препарата в крови
Выбор дозы препарата основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации препарата в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации препарата в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.
В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации препарата в цельной крови. Для определения минимальных концентраций препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Такролимус является препаратом с низким значением клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации препарата в крови может составлять несколько дней. Минимальную концентрацию препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальную концентрацию препарата в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию препарата в цельной крови.
Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение капсулами препарата является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальная концентрация препарата в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.
В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальная концентрация препарата в цельной крови обычно варьирует в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
|
|
Иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo препарат отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Препарат подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция препарата обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Нарушения со стороны сердца: часто - ишемические заболевания коронарных артерий, тахикардия; нечасто - желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофии желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, нарушение частоты и ритма сердечных сокращений; редко - экссудативный перикардит; очень редко - изменения эхокардиограммы, удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита, отклонения в анализе эритроцитов; нечасто - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; неизвестно - парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль; часто - судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия; редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения.
Нарушения со стороны зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, нарушение зрения; нечасто - катаракта; редко - слепота.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум (звон) в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта; нечасто - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, панкреатические псевдокисты.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов, патологические изменения функциональных печеночных тестов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение почечной функции; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - составные расстройства.
Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: у пациентов, принимавших препарат, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.
Инфекционные и паразитарные заболевания: у пациентов, получающих препарат, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
Были зарегистрированы случаи ВК вирус-ассоциированной нефропатии, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC- вирусом, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе препарат.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.
Были отмечены случаи ошибки в применении препарата, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы препарата (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы): пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск развития злокачественных новообразований. При применении препарата были зарегистрированы доброкачественные, а также злокачественные новообразования, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированные лимфопролиферативные новообразования кожи.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - кровотечение, тромбоэмболия и ишемические расстройства, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто - инфаркт миакарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астеническое состояние, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редко - чувство жажды, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва; очень редко - увеличение массы жировой ткани.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - дисменорея и маточное кровотечение.
Нарушение психики: очень часто - бессонница; часто - симптомы тревоги, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечасто - психотические расстройства.
Передозировка:
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших лекарственные средства такролимуса.
Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышение концентрации азота мочевины в крови, гиперкреатинемию, повышение активности аланинаминотрансферазы.
В настоящее время антидотов к препарату не существует. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокий молекулярный вес препарата, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями препарата в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. Могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), функция печени и почек, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
В практике наблюдались ошибки в применении препарата, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы препарата (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции препарата. Пациенты должны находиться на терапии одной лекарственной формой препарата с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под пристальным наблюдением специалиста в области трансплантологии.
В случае одновременного применения с препаратами, являющимися ингибиторами CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) - концентрация в крови препарата должна мониторироваться с целью своевременной коррекции дозы.
Следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой (Зверобой продырявленный) или других растительных препаратов при лечении такролимусом из-за риска их возможного взаимодействий, которое приводит к снижению в крови концентрации препарата и снижению клинического эффекта.
При диарее концентрации препарата в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций препарата в крови.
Следует избегать совместного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, которые ранее получали циклоспорин.
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, наблюдались у пациентов, принимавших препарат. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях (С0) препарата в крови, значительно превышавших максимально рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции почек и печени, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, содержащих препарат или замены их на другой иммунодепрессант.
Препарат может вызвать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с диагностированным или предполагаемым врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, а также пациентов, получающих препараты удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию (экспозицию) препарата в крови. Следует также уделять внимание пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.
Прободение желудочно-кишечного тракта отмечалось у пациентов, получавших терапию препаратом. Так как прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.
У пациентов, лечившихся препаратом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Вирус Эпштейна-Барр-негативные дети, дети младшего возраста (<2 лет) имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Поэтому перед назначением препарата у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы. Имеются сообщения о возникновении синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) на фоне терапии такролимусом. Если у пациентов, принимающих такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома ЗОЭ: головная боль, изменение психического состояния, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести радиологические исследования (например МРТ). При подтверждении диагноза нужно осуществлять контроль над артериальным давлением и немедленно прекратить применение такролимуса. Большинство пациентов полностью восстанавливаются после соответствующих мер.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами и простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым и фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус.
У всех пациентов были отмечены факторы риска для ПККА, такие как наличие парвовирус B19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных заболеваний кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрации препарата в крови.
Несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата, не должны содержать ПВХ.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
При управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами следует соблюдать осторожность. Препарат может вызвать зрительные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами.
Метаболические взаимодействия
Препарат, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется печеночным цитохромом CYP3A4. При пероральном приеме препарат также подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных растений с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации препарата в крови. Для поддержания адекватной и постоянной экспозиции препарата при одновременном назначении с препаратами, способными менять активность CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику препарата, рекомендуется контролировать концентрацию препарата в крови и, при необходимости, корректировать дозу или отменить препарат. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.
Ингибиторы метаболизма
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию препарата в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеазы вируса гепатита С (телапревир, боцепревир). При одновременном применении с этими препаратами часто требуется снижение доз препарата. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.
В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма препарата являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.
Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня концентрации препарата в крови.
Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4 -опосредованный метаболизм препарата и повышать его концентрацию в крови.
Индукторы метаболизма
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию препарата в крови могут существенно снизить следующие лекарственные средства: рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный. При одновременном применении этих лекарственных средств с такролимусом может потребоваться увеличение доз препарата.
Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.
Глюкокортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию препарата в крови. Преднизолон или метилпреднизолон могут повышать или снижать концентрацию препарата.
Карбамазепин, метамизол натрия и изониазид могут снижать концентрацию препарата в крови.
Влияние препарата на метаболизм других лекарственных средств
Препарат ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с препаратом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении препарата пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.
Повышает уровень фенитоина в крови.
Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.
Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.
Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.
Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магния гидроксид и алюминия гидроксид увеличивают концентрацию такролимуса в крови.
Другие взаимодействия
Одновременное применение с лекарственными средствами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол+триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.
В результате совместного применения с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление развития нефротоксичности препарата.
Так как препарат может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения препаратом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Связывание с белками
Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие с лекарственными средствами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты для перорального применения, гипогликемические средства для перорального применения).
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
По рецепту
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск лекарств в аптеках. |