Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).
Таблетки покрытые пленочной оболочкой
- повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
- одновременный прием с дофетилидом или пилсикаинидом;
- детский возраст до 12 лет и массой тела менее 40 кг.
Применение препарата во время беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью), а также при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие Тивикая, или действие которых может измениться под действием Тивикая.
Терапию Тивикаем должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Взрослые
Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ИнИ: рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки. При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза Тивикая у данной категории пациентов должна составлять 50 мг 2 раза в сутки.
Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной или подозреваемой клинически): рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Решение о применении препарата у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ИнИ. У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром.
Пропуск приема препарата
Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить прием препарата согласно схеме приема.
Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более
Рекомендованная доза Тивикая для пациентов, которые ранее не получали лечение ИнИ (возраст от 12 до 18 лет, масса тела 40 кг и более) составляет 50 мг 1 раз в сутки.
Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ИнИ.
Особые группы пациентов
Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг: недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата данной категории пациентов.
Пациенты пожилого возраста: данные о применении препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам.
Пациенты с нарушением функции почек: пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (КK <30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается.
Пациенты с нарушением функции печени: при нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
|
|
Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ.
Лекарственные препараты с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ в исследованиях не проявляли антагонизма к долутегравиру (in vitro оценки проводились в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность долутегравира.
Нежелательные реакции, представленные ниже, установлены во время анализа совокупных данных клинических исследований Фаз IIb и III, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).
Частота встречаемости нежелательных реакций
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета.
Нарушения психики: часто: бессонница, необычные сновидения, депрессия; нечасто: суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль; часто: головокружение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, диарея; часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: сыпь, зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), креатинфосфокиназы (КФК).
Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение, пациентов, получавших лечение (за исключением ИнИ), и пациентов с устойчивостью к ИнИ.
Изменения лабораторных показателей
В течение первой недели лечения Тивикаем отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 недель. При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9, 96% мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (диапазон: от -53 мкмоль/л до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 недель лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией, которая отмечается при применении основных НИОТ, и не отличалось от концентрации, которая наблюдалась у пациентов, ранее получавших лечение. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения скорости клубочковой фильтрации.
В программе по изучению препарата в группах долутегравира и ралтегравира (но не эфавиренза) отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они, вероятно, отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина через УДФ-ГТ1А1. Также во время терапии долутегравиром регистрировались бессимптомные повышения активности КФК, которые в основном были связаны с физической нагрузкой.
Применение у детей
На основании ограниченных данных о применении долутегравира у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, кроме реакций, наблюдавшихся у взрослых.
Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С
В исследования Фазы III было разрешено включать пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали верхней границы нормы (ВГН) в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекций гепатита В и/или С был таким же, как у пациентов без коинфекции гепатита В или С, несмотря на то, что частота отклонений концентрации ACT и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекций гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии Тивикаем, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В.
Данные о передозировке Тивикая ограничены. Ограниченный опыт применения более высоких разовых доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных выше побочных эффектов. Лечение передозировки долутегравира должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национального токсикологического центра, где это применимо. Специфическое лечение отсутствует; при необходимости проводят поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.
Реакции гиперчувствительности
При применении ИнИ, в том числе Тивикая, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и, иногда, нарушением функции органов, в том числе поражением печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение Тивикая и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию. Промедление в прекращении лечения Тивикаем либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к состояниям, опасным для жизни.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APT может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и, при необходимости, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии Тивикаем у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих долутегравир или другую APT, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача, с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Передача инфекции
Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время APT, в том числе Тивикая. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендуется одновременное применение Тивикая и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир или дарунавир / ритонавир.
Рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом, невирапином, типранавиром / ритонавиром или рифампицином.
Препарат не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять препарат за 2 часа до или через 6 часов после применения данных средств.
Долутегравир может повышать концентрации метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина.
Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение
При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ИнИ следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ИнИ, остается неясной.
Остеонекроз
Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводились исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.
Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов
In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50 > 50 цМ) изоферментов системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1 или MRP2. In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияния на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир). В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, телапревир и пероральных контрацептивов, содержащих норгестимат и этинилэстрадиол.
In vitro долутегравир ингибировал почечный переносчик органических катионов 2 (ОСТ2). На основании этих наблюдений сделано заключение, что долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 (дофетилид, метформин).
Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира
Долутегравир выводится в основном путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект Тивикая.
Одновременное применение Тивикая и других лекарственных препаратов, ингибирующих УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1 A3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и. поэтому необходима коррекция дозы препарата до 50 мг 2 раза в сутки. Этравирин также снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром / ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и лопинавиром / ритонавиром, дарунавиром / ритонавиром, либо атазанавиром / ритонавиром коррекции дозы долутегравира не требуется. Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекции дозы препарата не требуется. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы. Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, ритонавир, лопинавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы Тивикая не требуется.
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы этравирин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови, что может привести к утрате вирусологического ответа и возможной устойчивости перед долутегравиру. Не следует принимать с этравирином без одновременного применения дарунавира / ритонавира или лопинавира / ритонавира.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы эфавиренз снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза Тивикая составляет 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы невирапин: одновременное применение с невирапином не изучалось, но может привести к снижению концентрации долутегравира в плазме крови из-за индукции фермента. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, такое же либо меньше влияния эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза Тивикая составляет 50 мг 2 раза в сутки. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие невирапин, пациентам с устойчивостью к ИнИ.
Рилпивирин: не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы атазанавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы атазанавир / ритонавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы типранавир / ритонавир снижает концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром / ритонавиром рекомендуемая доза Тивикая составляет 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие типранавир / ритонавир.
Ингибитор протеазы фосампренавир/ ритонавир снижал концентрацию долутегравира, но, исходя из ограниченных данных, не приводил к снижению его эффективности в исследованиях фазы 3. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ИнИ. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир / ритонавир, пациентам с устойчивостью к ИнИ.
Ингибитор протеазы нелфинавир: взаимодействие не исследовалось. Несмотря на то, что он является ингибитором CYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышение не ожидается. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы лопинавир/ ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы дарунавир / ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы тенофовир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы лопинавир / ритонавир + этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы дарунавир / ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Телапревир (исторический контроль, ингибирование фермента CYP3A)- не требуется коррекции дозы.
Боцепревир - не требуется коррекции дозы.
Другие средства
Дофетилид: одновременное применение с долутегравиром может повысить концентрацию дофетилида в плазме крови из-за ингибирования переносчика ОСТ2; одновременное применение не исследовалось. Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за возможной опасной для жизни токсичности, вызываемой высокой концентрацией дофетилида.
Окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного: одновременное применение с данными индукторами метаболизма не изучалось, но может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с Тивикаем.
Азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол): не требуется коррекции дозы. На основании данных, полученных при применении других ингибиторов CYP3A4, выраженное повышение концентрации не ожидается.
Антациды, содержащие поливалентные катионы (например, Mg, AI): одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения антацидных препаратов, содержащих поливалентные катионы.
Препараты кальция: долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих кальций. При приеме с пищей, долутегравир можно принимать одновременно с препаратами кальция.
Препараты железа: долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих железо. При приеме с пищей, долутегравир можно принимать одновременно с препаратами железа.
Поливитаминные препараты: из-за комплексного связывания с поливалентными ионами долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема поливитаминных препаратов.
Кортикостероиды (преднизон): не требуется коррекции дозы.
Метформин: одновременное применение с Тивикаем может повысить концентрации метформина в плазме крови путем ингибирования переносчика ОСТ2; одновременное применение не исследовалось. Рекомендуется проводить тщательный контроль в начале и в конце одновременного применения.
Рифампицин снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза Тивикая составляет 50 мг 2 раза в сутки. По мере возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные рифампицину препараты.
Рифабутин (индукция ферментов УДФ-ГТ1А1 и CYP3A): не требуется коррекции дозы.
Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и норгестромин): долутегравир не изменяет концентрации этинилэстрадиола и норгестромина в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы пероральных контрацептивов при одновременном применении с Тивикаем.
Метадон: долутегравир не изменяет концентрации метадона в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы метадона.
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск лекарств в аптеках. |