ТафинларПрепарат и его аналоги отсуствуют в представленных аптеках. Инструкция по применению Показания к применениюДабрафениб в монотерапии и в комбинации с траметинибом применяют для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена ВRAF V600. Возможные заменители и групповые аналогиРафинлар Внимание: применение аналогов должно быть согласовано с лечащим врачом. Действующее вещество, группаЛекарственная формаКапсулы Противопоказания- Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящих в состав препарата. - Беременность и период грудного вскармливания. - Детский возраст до 18 лет. - Противопоказано применение у пациентов с меланомой с "диким" типом гена BRAF в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. Следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, нарушением функции почек тяжелой степени. Как применять: дозировка и курс леченияПринимают внутрь. Перед началом применения препарата необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Эффективность и безопасность препарата при лечении меланомы с геном BRAF "дикого" типа не установлена. Препарат противопоказан для лечения пациентов с меланомой с геном BRAF "дикого" типа. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом, последний следует применять в дозах, указанных в разделе "Способ применения и дозы" инструкции по применению траметиниба. Взрослые Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Капсулы принимают внутрь не позднее, чем за 1 час до приема пищи, или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. В случае пропуска приема очередной дозы препарата пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой дабрафениба. Коррекция дозы Применение в монотерапии и в комбинации с траметинибом При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения. Не рекомендовано корректировать дозу или прерывать терапию препаратом при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый случай первичной меланомы. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Начальная доза - 150 мг 2 раза в сутки Первое уменьшение дозы - 100 мг 2 раза в сутки Второе уменьшение дозы - 75 мг 2 раза в сутки Третье уменьшение дозы - 50 мг 2 раза в сутки. Уменьшение дозы менее 50 мг 2 раза в сутки не рекомендовано. Траметиниб следует применять в дозах, указанных в разделе "Способ применения и дозы" инструкции по применению траметиниба. Схема коррекции дозы дабрафениба зависит от степени тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ): Степень 1 или степень 2 (переносимые) - Продолжение лечения и контроль в соответствии с клиническими показаниями. Степень 2 (непереносимые) или степень 3 - Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0-1 степени и при возобновлении лечения - уменьшение дозы на один уровень. Степень 4 - Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0-1 степени и при возобновлении лечения - уменьшение дозы на один уровень. После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза препарата не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки. При возникновении токсических реакций на фоне терапии препаратом в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже. Коррекция дозы только дабрафениба на фоне применения в комбинации с траметинибом необходима в случае развития следующих состояний: - лихорадка, - увеит. Лихорадка Лечение дабрафенибом, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела >38,5°С, лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол, и провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции. Прием препарата может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. При возобновлении лечения прием препарата рекомендован в той же дозе. Дозу препарата следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов. Увеит В случае развития увеита коррекции дозы не требуется, если симптомы воспалительного процесса хорошо контролируется лечением препаратами для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать прием препарата с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять прием препарата следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом коррекция дозы только траметиниба необходима в случае развития следующих состояний на фоне комбинированной терапии: - снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ); - окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС); - пневмонит и интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). Рекомендации по модификации дозы представлены в инструкции по применению траметиниба. Особые группы пациентов Дети и подростки Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена. Пациенты пожилого возраста У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь. В связи с отсутствием клинических данных по применению дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции печени легкой степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь. В связи с отсутствием клинических данных по применению дабрафениба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Поскольку главными путями выведения дабрафениба являются метаболизм в печени с последующей экскрецией с желчью, у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени повышен риск увеличения экспозиции дабрафениба. В связи с вышесказанным следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.
Фармакологическое действиеМонотерапия Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев). Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R. Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF "дикого" типа. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo. Комбинированная терапия Траметиниб является высокоселективным обратимым аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых киназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), регулируемых внеклеточным сигналом. Белки МЕК являются компонентами сигнального пути регулируемой внеклеточным сигналом киназы (ERK). При комбинированном применении дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК. Применение этих препаратов в комбинации позволяет достичь двойного ингибирования проведения пролиферативного сигнала. Комбинированное применение дабрафениба и траметиниба оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией BRAF in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы, несущих мутацию BRAF V600. Фармакодинамические свойства Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную ERK-киназу) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как in vitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню. Побочные действияДанные клинических исследований Монотерапия дабрафенибом Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с меланомой, около 30% из которых получали дабрафениб более 6 месяцев. В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (> 15%) нежелательными реакциями (НP) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота. HP представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто: папиллома; часто: акрохордон (мягкая бородавка), плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз; нечасто: новый случай первичной меланомы. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: гиперчувствительность. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: назофарингит. Нарушения со стороны обмена веществ и питания6 очень часто: снижение аппетита; часто: гипофосфатемия, гипергликемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: увеит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота, диарея; часто: запор; нечасто: панкреатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: проявления со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто: проявления со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность; редко: тубулоинтерстициальный нефрит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: астения, озноб, утомляемость, лихорадка; часто: гриппоподобный синдром. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: повышение активности щелочной фосфатазы; часто: гипонатриемия. Комбинированная терапия Оценку безопасности комбинированной терапии препаратом с траметинибом проводили в двух клинических исследованиях с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее частыми HP (>20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, артралгия, гипертензия, рвота и кашель. HP, зарегистрированные при проведении комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в рамках клинических исследований приведены ниже. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит; часто - панникулит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, папиллома, в том числе папиллома кожи, себорейный кератоз, акрохордон (мягкая бородавка); нечасто - новый случай первичной меланомы. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения; часто - анемия, тромбоцитопения, лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушения зрения; нечасто - хориоретинопатия, увеит, отслойка сетчатки, периорбитальный отек. Нарушения со стороны сердца: часто - снижение фракции выброса; нечасто - дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - гипертензия, кровотечение. В большинстве случаев кровотечение имело слабовыраженный характер. Однако сообщалось о развитии обширных кровоизлияний, которые были определены как симптоматические кровотечения в критической области и органе, а также внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом. Часто - гипотензия; нечасто - лимфатический отек. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - одышка; нечасто - пневмонит, интерстициальная легочная болезнь. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту, стоматит; нечасто - панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение активности ЩФ, ГГТ. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сухость кожи, зуд, сыпь, акнеформный дерматит; часто - эритема, актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, панникулит, поверхностные трещины на коже. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях; часто - мышечный спазм, повышение активности КФК в крови; нечасто - рабдомиолиз. Нарушения со стороны почек: нечасто - почечная недостаточность, нефрит, острая почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, периферический отек, лихорадка, озноб, астения; часто - воспаление слизистых оболочек, гриппоподобный синдром, отек лица. Описание отдельных нежелательных реакций Удлинение интервала QT В объединенной популяции у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB > 500 мсек, у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мсек. Снижение ФВЛЖ Уменьшение ФВЛЖ было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Нет данных о применении препарата у пациентов с показателем ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. Пострегистрационные данные О возникновении указанных ниже HP сообщалось при применении препарата в монотерапии в пострегистрационном периоде. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - панникулит. О возникновении указанных ниже HP сообщалось при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом в пострегистрационном периоде. Нарушение со стороны сердца: часто - брадикардия, уменьшение частоты сердечных сокращений. Передозировка Симптомы и признаки На сегодняшний день данные о передозировке дабрафенибом немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки). Лечение Специфический антидот дабрафениба неизвестен. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра (при наличии). Особые указанияЛихорадка У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки, при этом данная HP отмечалась чаще при применении комбинированной терапии. При применении препарата в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии. Плоскоклеточный рак кож и (ПКРК) У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, сообщалось о случаях ПКРК (в т.ч. классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии дабрафенибом возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель. Более чем у 90% пациентов с ПКРК, возникшем на фоне применения препарата, лечение препаратом было продолжено без коррекции дозы. Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения препаратом с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже. Новые случаи первичной меланомы Сообщалось о возникновении новых случаев первичной меланомы у пациентов, принимавших препарат. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК). Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования некожной локализации In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с "диким" типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих препарат. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Пациентам, получающим терапию препаратом, следует обеспечить соответствующее наблюдение. При выявлении злокачественного новообразования иной локализации, несущего RAS-мутацию, у пациента, получающего терапию препаратом, лечение препаратом следует продолжить, исходя из оценки польза/риск. При применении препарата в комбинации с траметинибом коррекции дозы последнего не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии. Панкреатит Менее чем у 1% пациентов, получавших препарат в клинических исследованиях, отмечено развитие панкреатита. В одном из случаев состояние возникло при применении первой дозы препарата с повторным возникновением при повторном применении в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита. Увеит Наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза) на фоне терапии препаратом. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу. Препарат в комбинации с траметинибом: см. полную инструкцию по применению траметиниба, раздел "Особые указания". Удлинение интервала QТ Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc, превышающее 60 мсек, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (отмечен один случай удлинения интервала QTc > 500 мсек). Не рекомендовано применение дабрафениба у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса (в т.ч. содержания магния), не поддающегося коррекции, синдромом удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих препараты, способные удлинять интервал QT. Следует провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ), а также определить содержание электролитов (в том числе, магния) перед началом терапии препаратом, а также через 1 месяц после ее начала и после любой коррекции дозы. В дальнейшем контроль рекомендован, в частности, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев лечения, а затем каждые 3 месяца или чаще, в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов с длиной интервала QTc > 500 мсек не следует начинать терапию препаратом. При увеличении интервала QTc > 500 мсек на фоне терапии препаратом следует временно приостановить лечение, провести коррекцию водно-электролитного баланса (в т.ч. содержания магния) и скорректировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например, застойная сердечная недостаточность, брадикардия). Лечение следует возобновить в сниженной дозе после укорочения интервала QTc до значения < 500 мсек. Следует полностью прекратить лечение препаратом при увеличении интервала QTc > 500 мсек с увеличением более чем на 60 мсек от исходного значения. Гипергликемия При применении дабрафениба отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени по данным лабораторных исследований составила 6% (12/187) у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы. При лечении дабрафенибом у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий. Дефицит глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный медицинский контроль состояния пациентов с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Исследований, посвященных влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводилось. Исходя из фармакологических свойств дабрафениба, какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба. Применение при беременности и лактацииПротивопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. ВзаимодействиеВлияние других лекарственных препаратов на дабрафениб По данным, полученным in vitro, основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба, являются изоферменты CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны соответственно увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты. Одновременное применение кетоконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) или гемфиброзила (ингибитор изофермента CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71% и 47% соответственно. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изофермента CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом. Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем In vitro дабрафениб является ингибитором белков переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины. Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов белков переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, данные клинических исследований позволяют предположить, что риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы человека, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален. Препараты, которые влияют па pH желудочного сока Препараты, которые изменяют pH верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность, однако, клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих pH желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. Исходя из вышесказанного, при одновременном применении дабрафениба с ингибиторами протонной помпы, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системная экспозиция дабрафениба может снижаться, влияние данного явления на эффективность дабрафениба не установлена. Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты Дабрафениб усиливает CYP3A4- и СУР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp). Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Pgp in vitro. Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции данных ферментов (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии. Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной. Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать, в т.ч.: - анальгетики (например, фентанил, метадон); - антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); - противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); - антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); - противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); - нейролептики (например, галоперидол); - блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); - сердечные гликозиды (например, дигоксин); - глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон); - противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); - гормональные контрацептивы; - снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем); - иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус); - статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин). Применение в комбинации с траметинибом Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не приводило к клинически значимым изменениям Сmах и AUC дабрафениба или траметиниба. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба. Условия храненияХранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптекПо рецепту. Вопросы, ответы, отзывы по препарату ТафинларКонсультации осуществляются профессиональными специалистами. 24.09.2017
Можно ли принимать Финлепсин ретард на фоне приема Зельборафа или Тафинлара при диагнозе меланома кожи 4 стадии от 09.03.2017г (лежачее положение из-за перелома шейки бедра из-за метастазы на правом бедре) чтобы предупредить эписиндром, приобретенный в 2 летнем возрасте от травмы который повторялся по осени 1 раз в год и лечения никакого врач невролог не назначал. Станислав.
Здравствуйте. Без назначения врача препарат принимать нельзя. Проконсультируйтесь с врачом, а не фармацевтом.
|