НоксафилПрепарат отсутствует в представленных аптеках, в наличии имеются групповые аналоги. Инструкция по применению Показания к применениюЛечение инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств: инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, инвазивный аспергиллез, зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, фузариоз, хромомикоз, мицетома, кокцидиоидоз. Лечение орофарингеального кандидоза - терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия. Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии; у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров. Возможные заменители и групповые аналогиРелиназол Внимание: применение аналогов должно быть согласовано с лечащим врачом. Действующее вещество, группаПозаконазол (Posaconazole), Противогрибковое средство Лекарственная формаСуспензия для приема внутрь ПротивопоказанияГиперчувствительность; одновременный прием с алкалоидами спорыньи (риск повышения концентрации алкалоидов спорыньи и развития эрготизма), субстратами CYP3A4 (терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином, хинидином - риск повышения их концентрации в крови, последующего удлинения интервала Q-Tc и развития желудочковой тахикардии типа <пируэт>), ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином, аторвастатином - риск повышения их концентрации в крови и развития рабдомиолиза); синдром мальабсорбции (для ЛФ содержащих глюкозу); период лактации. Как применять: дозировка и курс леченияВнутрь, во время приема пищи, либо одновременно с приемом жидких пищевых добавок. Инвазивные грибковые инфекции: по 400 мг (10 мл суспензии) 2 раза в день или по 200 мг (5 мл) 4 раза в день (при отсутствии возможности принимать препарат с едой или пищевыми добавками). Длительность терапии зависит от тяжести заболевания, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения. Орофарингеальный кандидоз: по 200 мг (5 мл) 1 раз в день в первый день, затем по 100 мг (2.5 мл) 1 раз в день в течение 13 дней. Орофарингеальный кандидоз устойчивый к итраконазолу и/или флуконазолу: по 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести заболевания и эффективности проводимого лечения. Увеличение дозы свыше 800 мг в день не приводит к повышению эффективности лечения. Профилактика инвазивных грибковых инфекций: по 200 мг (5 мл) 3 раза в день. Длительность терапии зависит от продолжительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. При остром миелоидном лейкозе или миелодиспластическом синдроме профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов более 500/мкл. Перед применением суспензию необходимо тщательно взболтать.
Фармакологическое действиеПротивогрибковое средство с широким спектром противогрибковой активности. Ингибирует фермент ланостерол14α-деметилазу (СYР51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Активен в отношении возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В. Активен в отношении грибов рода Candida (С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. lusitaniae), грибов рода Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Absida spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp, Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp, Rhizopus spp. В экспериментальных исследованиях in vitro показана также активность позаконазола в отношении следующих микроорганизмов: рода Candida (С. dubliniensis, С. famata, С. guilliermondii, С. lusitaniae, С. kefyr, С. rugosa, С. tropicalis, С. zeylanoides, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Pcedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp, Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp, Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучены. В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Candida albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×108 до 1×109. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным антимикотикам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены. Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь продолжительность абсорбции позаконазола составляет 3-5 ч. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При дозах более 800 мг/сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. По сравнению с приемом натощак, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2.6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза. Разделение суточной дозы на два приема (по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг. Распределение. Позаконазол отличается высоким Vd (1774 л), что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) - более 98%. Равновесное состояние достигается через 7-10 сут многократного приема. Метаболизм. Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля метаболитов, окисляющихся при участии изоферментов CYP450. Выведение. Позаконазол медленно выводится из организма, средний T1/2 составляет 35 ч (20-66 ч), а общий клиренс 32 л/ч. Выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом 66% приходится на неизмененное вещество. Почечный клиренс составляет примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0.2%). Экскреция почками и через кишечник в виде метаболитов составляет примерно 17% от введенной дозы. Фармакокинетика в особых клинических случаях. После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация в плазме у пациентов в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 лет (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется. У пожилых людей отмечено увеличение Cmax на 26% и AUC на 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Фармакокинетика позаконазола не зависит от пола. Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и Cmax позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется. При однократном применении позаконазола почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC позаконазола сильно варьировала (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы не требуется и в этом случае. У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T1/2 (26.6, 35.3 и 46.1 ч для печеночной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени по классификации Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны. Побочные действияЧастота: часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000). Со стороны нервной системы: часто - парестезия, головокружение, сонливость, головная боль (6%); нечасто - судороги, нейропатия, гипестезия, тремор; редко - обморок, энцефалопатия, периферическая нейропатия, психоз, депрессия. Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота (6%), боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота; нечасто - изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит, повреждение гепатоцитов; редко - желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярные повреждения, холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (порхающий тремор). Со стороны органов кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитико-уремический синдром, тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови, неуточненные кровотечения. Аллергические реакции: редко - синдром Стивенса-Джонсона, гиперчувствительность. Со стороны обмена веществ: часто - нарушение электролитного баланса, анорексия; нечасто - гипергликемия; редко - почечно-канальцевый ацидоз. Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрительного восприятия; редко - диплопия, скотома, нарушение слуха. Со стороны ССС: нечасто - удлинение интервала Q-Tc/Q-T, отклонения на ЭКГ, сердцебиение, повышение/снижение АД; редко - желудочковая тахикардия типа <пируэт>, желудочковая тахикардия, СН, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный), внезапная смерть, остановка сердца и дыхания. Со стороны дыхательной системы: редко - легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит. Со стороны кожных покровов и придатков кожи: часто - сыпь; нечасто - алопеция; редко - везикулезная сыпь. Со стороны мочеполовой системы: нечасто - почечная недостаточность, в т.ч. острая, дисменорея; редко - интерстициальный нефрит. Лабораторные показатели: часто - повышение АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто - изменение сывороточных концентраций др. ЛС (1%), гиперкреатининемия; редко - снижение концентрации гонадотропинов. Прочие: часто - лихорадка, астения, утомление; нечасто - отеки, слабость, боли в спине, озноб, недомогание; редко - надпочечниковая недостаточность, отек языка, отек лица, боль в молочных железах. Особые указанияЛечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций. Потенциальный риск позаконазола для человека неизвестен, в исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Женщинам детородного возраста во время лечения рекомендуется применять эффективную контрацепцию. Отмечены редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромбоцитопенической пурпуры у пациентов, которые дополнительно к лечению основного заболевания позаконазолом получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью при назначении позаконазола необходимо клиническое наблюдение, включая лабораторный контроль функции печени. Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание K+, Mg2+, Ca2+, и при необходимости, производить его коррекцию до и во время терапии позаконазолом. Пациентов с выраженным нарушением функции ЖКТ (рвота, диарея) следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции. Устойчивость - прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после лечения при кандидемии - в течение 3 дней, при кандидозе пищевода - в течение 14 дней, при др. формах инвазивного кандидоза - в течение 7 дней. Применение при беременности и лактацииИнформации о безопасности применения позаконазола при беременности и период лактации недостаточно. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс. ВзаимодействиеПозаконазол метаболизируется путем глюкуронирования и является субстратом для р-гликопротеина (in vitro), поэтому ингибиторы (верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (рифампицин, рифабутин; антиконвульсанты - фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон; циметидин и др.) этого пути метаболизма могут повышать или снижать концентрацию позаконазола в плазме. Эфавиренз (по 400 мг 1 раз в день) снижает Сmax и AUC позаконазола на 45% и 50% соответственно. Рифабутин (по 300 мг 1 раз в день) снижает Сmax и AUC позаконазола на 57% и 51% соответственно. При совместном применении позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (рифампицина) необходимо оценивать пользу и риск для данного пациента. Фенитоин (по 200 мг 1 раз в день) снижает Сmax и AUC позаконазола на 41% и 50% соответственно. При совместном применении позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (карбамазепина, фенобарбитала, примидона) необходимо оценивать пользу и риск для данного пациента. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин по 400 мг 2 раза в день) или ингибиторы протонной помпы снижают Сmax и AUC позаконазола на 39%. Эффект связан с уменьшением абсорбции препарата на фоне снижения кислотности желудочного сока. При совместном применении позаконазола и циметидина необходимо оценивать пользу и риск для данного пациента. Позаконазол (200 мг 1 раз в день), являясь ингибитором CYP3A4, повышает AUC в/в мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) на 83%. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме при их пероральном введении не изучено, но можно ожидать, что оно будет более выражено, чем при в/в введении субстратов Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых в/в или перорально, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Позаконазол повышает концентрацию в крови алкалоидов барвинка (винкристин, винбластин) - риск нейротоксического действия. Следует избегать их совместного применения, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения рекомендуется корректировать дозу алкалоидов барвинка. Позаконазол повышает Сmax и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать их совместного применения, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости их совместного применения рекомендуется контролировать формулу крови и появление побочных эффектов рифабутина (увеита). Позаконазол в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию циклоспорина в крови, что может повышает риск развития серьезных побочных эффектов, включая нефротоксические реакции или фатальную лейкоэнцефалопатию (1 случай). Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови до, во время и по окончании лечения позаконазолом, изменяя, при необходимости, дозу циклоспорина. Позаконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (разовая доза - 0.05 мг/кг) на 121% и 358% соответственно. При их совместном назначении доза такролимуса должна быть снижена (до 1/3 дозы). Во время и по окончании их совместного применения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости корректировать его дозу. Позаконазол (по 400 мг 2 раза в день в течение 16 дней) повышает Сmax и AUC сиролимуса (по 2 мг 1 раз в день) в 6.7 раза и 8.9 раз соответственно. При их совместном применении доза сиролимуса должна быть уменьшена (на 1/10 от рекомендуемой). Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крови до, во время и по окончании лечения позаконазолом. При необходимости корректировать дозу сиролимуса. Позаконазол повышает содержание ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (антиретровирусных ЛС, являющихся субстратами изофермента CYP3A4). При их совместном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления возможных токсических реакций. Позаконазол повышает содержание ингибиторов протеазы ВИЧ в крови. Применение позаконазола (по 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней) совместно с атазанавиром (по 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней) повышает Сmax и AUC атазанавира в 2.6 раза и в 3.7 раза соответственно. При добавлении к данной комбинации ритонавира (100 мг ритонавира 1 раз в день в течение 7 дней) Сmax и AUC атазанавира повышаются в 1.5 раза и в 2.5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления возможных токсических реакций. Применение позаконазола (по 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней) совместно с мидазоламом (0.4 мг в/в 1 раз в день) повышает Сmax и AUC мидазолама в 1.3 раза и в 4.6 раза соответственно. Применение позаконазола (по 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней) совместно с мидазоламом (0.4 мг в/в 1 раз в день) повышает Сmax и AUC мидазолама в 1.6 раза и в 6.2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Сmax и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2.2 раза и в 4.5 раза соответственно. Применение позаконазола в дозах 200 мг и 400 мг увеличивает T1/2 мидазолама с 3-4 ч до 8-10 ч при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении и др. бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол. При совместном применении позаконазола с БМКК (дилтиаземом, верапамилом, нифедипином, нисолдипином) необходимо контролировать побочные и токсические реакции, связанные с действием БМКК и, при необходимости, корректировать их дозу. При совместном применении позаконазола с дигоксином может повышаться концентрация дигоксина, которую необходимо контролировать во время и по окончании сочетанной терапии. При совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы крови у больных сахарным диабетом, одновременно получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол. В комбинациях позаконазола с каспофунгином или амфотерицином in vitro и in vivo антагонизма выявлено не было, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Условия храненияПри температуре ниже 30 °С Условия отпуска из аптекБез рецепта Наличие препарата Ноксафил*Препарат и заменители отсутствуют в представленных аптеках, в продаже присутствуют следующие групповые аналоги, применение которых должно быть обязательно лично согласовано с лечащим врачом:
Вопросы, ответы, отзывы по препарату НоксафилПосмотреть вопросы по препарату Вы можете воспользовавшись бесплатной консультацией фармацевта, провизора.
|