Метортрит
Показания к применению
- активная форма ревматоидного артрита у взрослых;
- системная форма ювенильного идиопатического артрита в случае недостаточного терапевтического ответа на нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП);
- тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности соответствующей терапии, например фотолечения, PUVA-терапии и применения ретиноидов, а также в случае тяжелой формы псориатического артрита у взрослых.
Возможные аналоги (заменители)
Действующее вещество, группа
Лекарственная форма
Раствор для инъекций
Противопоказания
- повышенная чувствительность к метотрексату и/или к любому другому компоненту препарата; - выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин);
- выраженная печеночная недостаточность;
- злоупотребление алкоголем;
- нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
- иммунодефицит;
- тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
- сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
- стоматит, язвы ротовой полости, язвы желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
- одновременное применение метотрексата в дозе >15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой;
- беременность;
- период кормления грудью.
Необходимо назначать терапию препаратом с осторожностью при наличии у пациента нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей экспозиции гепатотоксическими препаратами, дегидратации, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной этиологии (в настоящее время или недавно перенесенных, включая недавний контакт с заболевшим), в т.ч. таких, как простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая форма), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый) в связи с риском развития тяжелого генерализованного заболевания; подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний ЖКТ, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), а также у детей и пожилых пациентов.
Как применять: дозировка и курс лечения
Препарат вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно. Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата. Для введения препарата внутримышечно или внутривенно необходимо использовать иглы, подходящие для этих путей введения.
Дозы
Препарат может назначаться только врачами, которые знакомы с его различными свойствами и способом действия. Препарат вводится в виде инъекций один раз в неделю.
Нужно ясно объяснить пациенту, что лечение препаратом осуществляется только один раз в неделю.
Дозы для взрослых пациентов с ревматоидным полиартритом
Рекомендуется проведение пробной дозы, парентерально за 1 неделю до начала терапии, для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.
Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, вводимая либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. В зависимости от индивидуального проявления заболевания и от переносимости терапии пациентом, начальная доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Однако, дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности с супрессией костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Дозы для детей и подростков с полиартритными формами ювенильного идиопатического артрита (ЮНА)
Рекомендуемая доза составляет 10 - 15 мг/кв.м. поверхности тела (ППТ)/неделю. При недостаточной эффективности лечения, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/кв.м. поверхности тела/неделю. Тем не менее, в случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения.
В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков, парентеральное применение ограничивается подкожным и внутримышечным введением.
Пациенты с ЮИА должны всегда обращаться в специализированные отделения, имеющие опыт лечения детей/подростков.
Применение у детей в возрасте < 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов.
Доза для пациентов с тяжелыми формами псориаза
Рекомендуется проведение пробной дозы в 5 - 10 мг, парентерально, за одну неделю до начала терапии, для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.
Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, введенная либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. Доза должна быть увеличена постепенно по мере необходимости, по не следует превышать максимальную недельную дозу в 30 мг метотрексата. Ответ на лечение обычно наступает спустя 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью: необходимо применять с осторожностью. Дозы должны быть скорректированы следующим образом:
Клиренс креатинина 20-50 мл/мин - 50% от рекомендуемой дозы;
Клиренс креатинина <20 мл/мин - не следует применять препарат.
Пациенты с печеночной недостаточностью: В случае крайней необходимости, метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в активной форме или в анамнезе, в особенности в связи с злоупотреблением алкоголя. Метотрексат противопоказан, если концентрация билирубина превышает 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
Пожилые пациенты: нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов.
Применение у пациентов, у которых есть дополнительный объем распределения (плевральный выпот, асцит)
Поскольку период полувыведения препарата может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением, у пациентов, у которых есть дополнительный объем распределения, может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях, прекращение применения метотрексата.
Способ применения и продолжительность:
Преднаполненный шприц с препаратом предназначен только для однократного использования.
Препарат можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно. У взрослых внутривенное применение должно осуществляться болюсно. Общая продолжительность лечения определяется врачом.
Необходимо визуально проверить раствор для инъекций перед использованием.
Следует использовать только прозрачный раствор, практически без частиц. Следует избегать любой контакт метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации, пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды.
Лечение ревматоидного полиартрита, ювенильного идиопатического артрита, тяжелого псориаза и псориатического артрита препаратом осуществляется в течение длительного периода времени.
При переходе от перорального применения к парентеральному введению, может понадобиться снижение доз, в связи с варьирующей биодоступностью после перорального применения. В соответствии с действующими руководствами по лечению, следует учитывать назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.
|
|
Фармакологическое действие
Действующее вещество препарата - метотрексат - противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных. Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.
Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибированием синтеза противовоспалительных цитокинов IL-1 (Интерлейкин 1), ФНО-а (Фактор некроза опухоли альфа)), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов IL-4 (Интерлейкин 4), IL-10 (Интерлейкин 10) и подавлением активности металлопротеиназ.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).
При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией клеток кожи. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Побочные действия
По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - васкулит (в качестве острых токсических симптомов); редко - перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение ар-териального давления, тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, легочная эмболия).
Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто - панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства; редко - мегалобластная анемия; очень редко - тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата должно быть немедленно прекращено, если количество кровяных клеток значительно снижается.
Общие реакции: нечасто - аллергические реакции, анафилактический шок, сахарный диабет; очень редко - сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus. Кроме этого, сообщались случаи нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной формы простого герпеса, иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит, бессонница; частота неизвестна: звон в ушах.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, ощущение усталости, сонливость; нечасто - головокружение, ощущение смятения, судороги, депрессия; редко - расстройства настроения; очень редко - боль, мышечная слабость или онемение в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота).
Со стороны органа зрения: редко - тяжелые нарушения зрения; очень редко - конъюнктивит, ретинопатия; частота неизвестна - преходящая слепота.
Новообразования: нечасто - отдельные случаи возникновения лимфом, которые снижаются при прекращении лечения метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.
Со стороны органов дыхания: часто - легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита и летальный исход, связанный с этим (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом). Типичные симптомы: недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, прогрессирующая к одышке в покое, боль в груди, лихорадка. Если подозреваются такие осложнения, прекращается немедленно применение метотрексата и исключаются инфекции (в том числе пневмония); нечасто - фиброз легких; редко - фарингит, апноэ, реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и аномальные результаты тестов функций легких; очень редко - пневмония с Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, обструктивное заболевание легких, плевральный выпот.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаления слизистой оболочки рта и горла и образование язв (особенно в первые 24-48 часов после применения метотрексата), стоматит, диспепсия; часто - диарея (особенно в первые 24 - 48 часов после применения метотрексата); нечасто - язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта; редко: энтерит, мелена, гингивит, мальабсорбция; очень редко - рвота с кровью, токсический мегаколон.
Со стороны функции печени: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза и концентрации билирубина); нечасто - возникновение стеатоза, фиброза и цирроза печени (появляются часто даже при регулярном мониторинге нормальных значений ферментов печени). Снижение концентрации сывороточного альбумина; редко - острый гепатит и гепатотоксичность; очень редко - реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность. Наиболее часто отмечается гепатит, вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью.
Со стороны кожных покровов и придатков кожи: часто - экзантема, эритема, зуд; нечасто - крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные изъявления псориатических бляшек (псориатические бляшки могут обостриться из-за УФ излучения во время одновременного лечения с метотрексатом), тяжелые токсические реакции, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); редко - изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная кожная сыпь; очень редко - острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.
Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз; редко: стрессовые переломы, остеонекроз; частота неизвестна: некроз мягких тканей.
Со стороны мочеполовой и мочевыделительной систем: нечасто - воспаление и изъявление мочевого пузыря или влагалища (возможно с гематурией), дизурия; редко - почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия, олигоспермия, нарушения менструального цикла; очень редко - протеинурия, снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия; частота неизвестна: нарушение оогенеза и сперматогенеза, тератогенное действие.
Реакции в месте введения: нечасто - после внутримышечного применения метотрексата в месте инъекции могут появиться местные побочные реакции (жжение) или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений); очень редко: лихорадка. Подкожное введение метотрексата показывает хорошую местную переносимость. До сегодняшнего дня были замечены только легкие местные реакции, которые сократились во время лечения.
Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.
При передозировке препарата наиболее часто наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата.
При значительной передозировке может потребоваться регидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high-flux") диализаторов.
Особые указания
При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом, либо отказаться от применения метотрексата.
Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранними из которых являются стоматит и диарея, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии.
В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных последствиях и рекомендуемых мерах предосторожности.
Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.
В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:
1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Во время длительного лечения метотрексатом, следует проводить биопсии костной ткани.
3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено.
У 13 - 20% пациентов были замечены кратковременные увеличения в 2 - 3 раза активности трансаминаз печени. Стойкие нарушения печеночных ферментов и/или снижение концентрации сывороточного альбумина могут быть показателями тяжелой гепатотоксичности. Энзимная диагностика не обеспечивает адекватные предсказания развития гепатотоксичности, обнаруживаемой морфологически, поскольку в случае нормальных значений печеночных трансаминаз могут присутствовать только фиброз печени, обнаруживаемый гистопатологически, и намного реже, цирроз печени.
При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. Необходимы дополнительные исследования для установления, если ряд биохимических тестов печени или определение пропептида коллагена III типа могут обнаружить в достаточной степени гепатотоксичность. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами и получавших длительное лечение метотрексатом в суммарных дозах в 1,5 г или более). В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).
Рекомендуется проявлять осторожность в случае пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях обнаруживался цирроз печени, связанный с периодическими увеличениями активности печеночных трансаминаз.
4. Функциональные почечные пробы и наследование мочи.
В случае увеличения концентрации сывороточного креатинина, дозу следует уменьшить. В случае увеличения креатининемии, превышающей 2 мг/дл, лечение метотрексатом противопоказано.
Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. В присутствии факторов риска, таких как почечная недостаточность, одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендуется. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.
5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.
Во время лечения метотрексатом могут появиться оппортунистические инфекции, включающие пневмонию с Pneumocistis carinii, которая может иметь смертельный исход. Если у пациента проявляются симптомы поражения легких, следует учитывать диагноз пневмонии с Pneumocistis carinii.
Рекомендуется осторожность в случае пациентов с легочной недостаточностью.
6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через одну или две недели после операции. При повышении температуры тела более 38 градусов элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.
До начала лечения препаратом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или внутри венного введения натрия бикарбоната (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут). Метотрексат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.
Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.
Во время лечения препаратом следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).
Взаимодействие
Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.
При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов.
Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывание метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.
Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.
Пробенецид, слабые органические кислоты (петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.
Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВП или салицилатами (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами, следует соблюдать осторожность при сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с метотрексатом).
При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие па костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений.
При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.
Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.
При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазииа и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.
При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.
В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.
Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).
В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Одновременное применение витаминных препаратов или препаратов железа для перорального применения, содержащих фолиевую кислоту, может ослабить ответ на терапию и уменьшать токсическое влияние метотрексата на костный мозг.
При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.
Применение препаратов с дополнительным гематотоксическим эффектом (например, метамизол) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических эффектов метотрексата.
Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата с салицилатами, фенилбутазоном, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрациклинами, производными амидопирина, сульфонамидами и п-аминобензойной кислотой, токсичность метотрексата может быть увеличена.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение), был выявлен рак кожи.
Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.
Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Амиодарои может способствовать изъязвлению кожи.
Фармацевтическая несовместимость
Не следует смешивать Метортрит с другими лекарственными средствами и растворителями.
Вопросы, ответы, отзывы по препарату Метортрит
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск и заказ лекарств в аптеках. |