- лечение распространенного почечно-клеточного рака;
- лечение распространенной саркомы мягких тканей (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.
Таблетки покрытые пленочной оболочкой
- тяжелая печеночная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);
- тяжелая почечная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);
- детский возраст (в связи с недостаточностью данных);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата.
С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; заболеваниями ЖКТ; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа "пируэт" в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальными тромбозами; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов из группы повышенного риска кровотечений.
Рекомендуемая доза составляет 800 мг внутрь 1 раз в сутки. Препарат следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). Пропущенные дозы восполнять не следует, если до приема очередной дозы осталось менее 12 часов.
Подбор дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.
Особые группы пациентов
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, почечная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, поэтому у пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекция режима дозирования не требуется. Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, поэтому применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.
Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с легким нарушением функции печени, установленным по значениям АЛТ и билирубина, коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести следует снизить дозу до 200 мг/сут. Данных о применении пазопаниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью недостаточно, поэтому применение препарата Вотриент у таких пациентов не рекомендуется.
|
|
Вотриент - противоопухолевый препарат, ингибитор тирозинкиназы для приема внутрь, активно влияет на многие рецепторы-мишени.
Безопасность и эффективность пазопаниба при лечении распространенного почечноклеточного рака (ПКР) оценивались в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенным и/или метастатическим ПКР были рандомизированы на 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг один раз в сутки (п=290) или плацебо (п=145). Медиана продолжительности лечения в группе пациентов, принимающих пазопаниб, составляла 7,4 месяца, в группе пациентов, принимающих плацебо, - 3,8 месяцев.
Безопасность и эффективность пазопаниба при лечении саркомы мягких тканей (СМТ) оценивались в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенной СМТ (n=369), получавшие ранее терапию антрациклинами, либо не подлежащие терапии антрациклинами, были рандомизированы в 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг один раз в сутки (n=246) или плацебо (n= 123). Медиана продолжительности лечения в группе пациентов, принимающих пазопаниб, составляла 4,5 месяца, в группе пациентов, принимающих плацебо, - 1,9 месяцев.
Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований и данных пострегистрационного наблюдения, в том числе на основании отчетов, включающих спонтанные сообщения о клинических случаях, и данных, полученных в ходе всех клинических исследований пазопаниба.
Распространенный почечно-клеточный рак
Инфекционные и паразитарные заболевания: Инфекции (с или без нейтропении) - нечасто; Инфекции десен - нечасто.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): боли в новообразованиях - нечасто.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - часто; тромбоцитопения - часто; лейкопения - часто.
Нарушения со стороны эндокринной системы: гипотиреоз - часто; повышение активности тиреотропных гормонов в крови - часто; снижение концентрации глюкозы в крови - нечасто.
Со стороны нервной системы: головокружение - часто; бессонница - часто; гипестезия - нечасто; периферическая сенсорная нейропатия - часто; парестезия - часто; заторможенность - часто; сонливость - нечасто; дисгевзия (расстройство вкуса) - очень часто; головная боль - очень часто; Ишемический инсульт - нечасто; транзиторная ишемическая атака - нечасто; синдром обратимой задней энцефалопатии - редко.
Нарушения со стороны сердца: нарушения сердечной деятельности (такие как снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия) - нечасто; брадикардия - нечасто; инфаркт миокарда - нечасто; ишемия миокарда - нечасто; удлинение интервала QT - нечасто; желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsade de pointes) - нечасто.
Нарушения со стороны сосудов: кровоизлияние в головной мозг - нечасто; носовое кровотечение - часто; желудочно-кишечное кровотечение - нечасто; кровотечение из пищевода - нечасто; гематурия - часто; артериальная гипертензия - очень часто; легочное кровотечение - нечасто; гиперемия - часто; венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и тромбоз) - часто; кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта - нечасто; геморрагия - нечасто; ретроперитонеальное кровотечение - нечасто; ректальное кровотечение - нечасто; тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром) - редко; кровотечение из полости рта - нечасто; геморроидальное кровотечение - нечасто; Анальное кровотечение - нечасто; Кровотечения из мочевыводящих путей - нечасто; "Приливы" - часто; гипертонический криз - нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония - часто; диспноэ (одышка) - часто; пневмоторакс - нечасто; ринорея - нечасто; кровохарканье - часто; интерстициальная болезнь легких/пневмонит - редко.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Анорексия - очень часто; снижение массы тела - часто; Снижение аппетита - очень часто; Обезвоживание - часто; гипофосфатемия - часто; гипомагниемия - нечасто.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: метеоризм, вздутие живота - часто; язвенный стоматит - часто; частое опорожнение кишечника - нечасто; кровавая рвота - нечасто; Гематохезия - нечасто; перфорация толстого кишечника - нечасто; перфорация подвздошной кишки - нечасто; Мелена - нечасто; Панкреатит - нечасто; перитонит - нечасто; боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника) - очень часто; диарея - очень часто; диспепсия - часто; перфорация желудка или кишечника - нечасто; образование желудочных и/или кишечных свищей - нечасто; наружный брюшной свищ - нечасто; повышение активности липазы - часто; тошнота - очень часто; стоматит - часто; рвота - очень часто; сухость слизистой оболочки полости рта часто.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность - часто; желтуха нечасто; печеночная недостаточность нечасто; Лекарственное поражение печени - нечасто; нарушения функции печени - часто.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: поражения кожи - нечасто; алопеция - очень часто; эксфолиация кожи - нечасто; генерализованный зуд - нечасто; сухость кожи - часто; изменения цвета волос очень часто; поражение ногтей нечасто; пальмарно-плантарная эритродизэстезия (ладонно-подошвенный синдром) - очень часто; подошвенная эритема - нечасто; фоточувствительность - нечасто; Гипергидроз - часто; Сыпь - очень часто; Везикулярная сыпь - нечасто; папулезная сыпь - нечасто; Эритематозная сыпь - нечасто; Генерализованная сыпь - нечасто; Макулярная сыпь - нечасто; Зудящая сыпь - нечасто; Зуд - часто; Эритема - часто; Депигментация кожи - часто; Гипопигментация кожи - часто.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия - очень часто.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - нечасто; мышечный спазм - часто; Артралгия - часто; Миалгия - часто.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Меноррагия - нечасто; Метроррагия - нечасто; влагалищное кровотечение - нечасто.
Лабораторные и инструментальные данные: Повышение активности АЛТ - часто; Повышение концентрации креатинина в крови - часто; Повышение активности АСТ - очень часто; повышение концентрации мочевины в крови - часто; Гипербилирубинемия - часто; Повышение активности амилазы - часто; Повышение активности ГГТ часто; Изменение активности гормонов щитовидной железы - нечасто.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: воспаление слизистой оболочки - часто; отеки - часто; Астения - часто; Боль в грудной клетке - часто; Озноб - нечасто; Повышенная утомляемость - очень часто.
Нарушения со стороны органа зрения: Нечеткость зрения - часто; обесцвечивание ресниц - нечасто; отслоение/разрыв сетчатки - нечасто.
Саркома мягких тканей
Инфекционные и паразитарные заболевания: Инфекции (с или без нейтропении) - нечасто; Инфекции десен - часто.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): боли в новообразованиях - очень часто.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - очень часто; тромбоцитопения - очень часто; лейкопения - очень часто.
Нарушения со стороны эндокринной системы: гипотиреоз - часто.
Со стороны нервной системы: головокружение - часто; бессонница - часто; периферическая сенсорная нейропатия - часто; парестезия - нечасто; сонливость - нечасто; дисгевзия (расстройство вкуса) - очень часто; головная боль - очень часто; Ишемический инсульт - нечасто; синдром обратимой задней энцефалопатии - нечасто.
Нарушения со стороны сердца: нарушения сердечной деятельности (такие как снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия) - часто; брадикардия - часто; инфаркт миокарда - нечасто; удлинение интервала QT - нечасто.
Нарушения со стороны сосудов: кровоизлияние в головной мозг - нечасто; носовое кровотечение - часто; желудочно-кишечное кровотечение - нечасто; кровотечение из пищевода - нечасто; гематурия - нечасто; артериальная гипертензия - очень часто; легочное кровотечение - часто; гиперемия - часто; венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и тромбоз) - часто; кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта - нечасто; геморрагия - нечасто; ретроперитонеальное кровотечение - нечасто; ректальное кровотечение - нечасто; тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром) - редко; кровотечение из полости рта - часто; Анальное кровотечение - часто; Бронхиальное кровотечение - нечасто.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - часто; дисфония - часто; диспноэ (одышка) - часто; пневмоторакс - часто; ринорея - нечасто; боли в глотке - нечасто; икота - часто; кровохарканье - нечасто; интерстициальная болезнь легких/пневмонит - редко.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Анорексия - очень часто; снижение массы тела - очень часто; Снижение аппетита - очень часто; Обезвоживание - часто; гипомагниемия - нечасто.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: метеоризм, вздутие живота - часто; перфорация подвздошной кишки - нечасто; Мелена - нечасто; Панкреатит - нечасто; перитонит - нечасто; боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника) - очень часто; диарея - очень часто; диспепсия - часто; образование желудочных и/или кишечных свищей - нечасто; наружный брюшной свищ - нечасто; тошнота - очень часто; стоматит - очень часто; рвота - очень часто; сухость слизистой оболочки полости рта часто.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушения функции печени - нечасто.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: поражения кожи - часто; алопеция - часто; сухость кожи - часто; Эксфолиативная сыпь - очень часто; изменения цвета волос очень часто; поражение ногтей часто; пальмарно-плантарная эритродизэстезия (ладонно-подошвенный синдром) - нечасто; фоточувствительность - нечасто; Гипергидроз - часто; Сыпь - нечасто; папулезная сыпь - нечасто; Зуд - часто; Эритема - часто; Депигментация кожи - очень часто; Гипопигментация кожи - нечасто.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия - нечасто.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - часто; мышечный спазм - часто; Артралгия - нечасто; Миалгия - часто.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Меноррагия - нечасто; влагалищное кровотечение - нечасто.
Лабораторные и инструментальные данные: Изменение концентрации холестерина крови - часто; Повышение активности АЛТ - часто; Повышение активности АСТ - часто; Гипербилирубинемия - нечасто; Гиперальбуминемия - очень часто; Повышение активности ГГТ часто.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: воспаление слизистой оболочки - нечасто; отеки - часто; Астения - нечасто; Боль в грудной клетке - часто; Озноб - часто; Повышенная утомляемость - очень часто.
Нарушения со стороны органа зрения: Нечеткость зрения - часто; отслоение/разрыв сетчатки - нечасто.
Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.
Передозировка
В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.
Симптомы: дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки, соответственно. Возможно усиление описанных выше побочных реакций.
Лечение: проведение симптоматической терапии. Вследствие высокой степени связывания пазопаниба с белками плазмы его выведение при гемодиализе незначительно.
Влияние на функцию печени
При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения АЛТ > 3 x ВГН может быть выше. В подавляющем большинстве случаев (более 90 %) повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТС АЕ Национального института рака.
Необходимо проводить мониторинг активности "печеночных" ферментов перед назначением препарата Вотриент и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический мониторинг следует проводить после 4 месяцев терапии. Следующие указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина < 1,5 х ВГН, а также активностями АЛТ и ACT < 2 х ВГН.
- Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно мониторировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1-ой степени токсичности или до исходного значения.
- Пациентам с повышением активности АЛТ > 8 х ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, то прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг, один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ > 3 х ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
- У пациентов с повышением активности АЛТ > 3 х ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина > 2 х ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациенты должны находиться под наблюдением врача до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. Пациентам только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, имеющим синдром Жильбера, или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ > 3 х ВГН препарат назначают так же, как пациентам с изолированным повышением активности АЛТ.
Пациентам с легкой степенью нарушения функции печени пазопаниб рекомендуется назначать в дозе 800 мг один раз в сутки, а пациентам с умеренной степенью нарушения функции печени рекомендовано снижать начальную дозу пазопаниба до 200 мг в сутки. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.
Артериальная гипертензия
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед назначением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также па протяжении всего лечения пазопанибом следует проводить мониторинг АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы. Артериальная гипертензия (систолическое давление >150ммрт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9-му дню и примерно в 90% - в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений артериального давления (140/90 мм рт. ст.), резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, Вотриент следует отменить.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)
При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ / обратимого ЛЭПС. СОЗЭ / обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Вотриент следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ / обратимым ЛЭПС.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) /пневмонит
Сообщалось о том, что ИБЛ, которая может быть с детальным исходом, ассоциирована с применением пазопаниба. Необходимо проводить мониторинг пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ / пневмонит, и прекратить применение препарата Вотриент у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.
Нарушения функции сердца
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
Необходимо проводить мониторинг и своевременную коррекцию артериального давления с применением сочетания антигипертензивной терапии и изменения дозы пазопаниба (прерывание терапии и возобновление приема препарата уже в меньшей дозе, исходя из клинической ситуации). Следует тщательно выявлять у пациентов клинические признаки или симптомы застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.
Удлинение интервала QТ и желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsade de pointes)
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт".
У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять Вотриент осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и концентрации электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.
Артериальный тромбоз
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом.
Вотриент должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о назначении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.
Венозные тромбоэмболические осложнения
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая венозный тромбоз и фатальную эмболию легочной артерии.
Тромботическая микроангиопатия
В ходе клинических исследований пазопаниба (где пазопаниб использовался в качестве монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом) были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии.
Вотриент следует отменить в случае развития у пациентов тромботической микроангиопатии. Восстановление последствий тромботической микроангиопатии наблюдалось после отмены препарата. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Кровотечения
В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений, в том числе с летальным исходом. Пазопаниб не исследовался у пациентов, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев. Пациентам с высоким риском кровотечений Вотриент следует назначать с осторожностью.
Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим Вотриент должен назначаться с осторожностью пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.
Заживление ран
Исследования влияния пазопаниба на заживление ран не проводились. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством. Решение о возобновлении лечения пазопанибом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Препарат следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.
Гипотиреоз
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза. Рекомендуется проводить профилактический мониторинг функции щитовидной железы.
Протеинурия
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома Вотриент следует отменить.
Инфекции
Имеются сообщения о тяжелых инфекциях (с нейтропенией или без нее), в некоторых случаях с летальным исходом.
Сочетание с другими видами системной противоопухолевой терапии
Клинические исследования применения пазопаниба в комбинации с пеметрекседом (для лечения немелкоклеточного рака легкого) и лапатинибом (для лечения рака шейки матки) были прекращены досрочно в связи с увеличением токсических проявлений и/или смертности. В связи с этим установить безопасную и эффективную дозировку при использовании данных комбинаций не удалось. Вотриент не показан для применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.
Ограничения применения в детской практике
Поскольку механизм действия пазопаниба может способствовать развитию выраженных нарушений роста органов и созревания органов в период раннего постнатального развития (по данным доклинических исследований), Вотриент не следует назначать детям в возрасте младше 2-х лет.
Пневмоторакс
В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.
Репродуктивная токсичность
Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Если пазопаниб применялся во время беременности, либо беременность наступила во время приема препарата, то пациентке необходимо разъяснить потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время лечения препаратом.
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Индукторы или ингибиторы цитохрома Р450 (изофермента CYP3А4)
На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.
Ингибиторы изоферменты CYP3A4, P-gp и BCRP
Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP. Совместное применение с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может увеличивать концентрацию пазопаниба.
Совместное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме. Одновременное применение с мощным P-gp или BCRP ингибиторами может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения сопутствующей терапии. В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.
Следует избегать совместного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.
Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Одновременное применение с мощными P-gp или BCRP индукторами может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в ЦНС. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.
Влияние пазопаниба на субстраты цитохрома Р450
Пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmах мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33-64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6). Совместное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Сmax паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно. Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.
Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ. Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.
Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба
Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmax пазопаниба.
Лекарственные препараты, которые повышают pH желудочного сока
Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (AUC и Сmах). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают pH желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибитора протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП.
При необходимости одновременного применения антагониста Н2-рецепторов, Вотриент следует принимать вне приема пищи, как минимум, за 2 часа до или, по меньшей мере, через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов.
Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 час до или через 2 часа после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.
В недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.
2 года.
По рецепту.
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск и заказ лекарств в аптеках. |