Топотекан

Противоопухолевое средство. Подавляет топоизомеразу-1 (фермент, который непосредственно участвует в репликации ДНК, ослабляет скручивающее напряжение, предшествующее перемещению репликационного разветвления); стабилизирует ковалентный комплекс фермента и скрученной-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма. Индуцирует связанные с белками ДНК единственно-скрученные деления. Оказывает супрессивное действие не только на опухолевые, но и на др. быстроделящиеся клетки.

Плазменный клиренс после в/в введения в дозе 0.5-1.5 мг/кв.м в течение 5 дней - 64 л/ч; объем распределения - 130 л, снижается на 25% у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 20-39 мл/мин). AUC увеличивается пропорционально увеличению дозы. Связь с белками плазмы - 35%. В тканях подвергается обратимому pH-зависимому гидролизу с отщеплением лактоновой части; при pH 4 и менее присутствует только в форме лактона, в то время как при физиологических значениях pH доминирует нециклическая гидроксильная форма. Метаболизируясь в печени, не ингибирует изоферменты цитохрома CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A. Выводится почками - 20-60%, в виде топотекана гидрохлорида или в форме открытого кольца. При печеночной и почечной недостаточности плазменный клиренс снижается до 67%. T1/2 - 2-3 ч, при умеренной почечной недостаточности (КК 20-39 мл/мин) - до 5 ч.

Карцинома яичников (метастатическая форма при неудачном применении терапии первой линии или последующей терапии); мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, миелодиспластический синдром, хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Гиперчувствительность; беременность, период лактации; тяжелое угнетение функции костного мозга (лейкопения ниже 1.5 тыс./мкл, тромбоцитопения - меньше 100 тыс./мкл, анемия (Hb ниже 9 г/дл); детский возраст.C осторожностью. Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: нейтропения (до 500/мкл - 81%, менее 1.5 тыс./мкл - 98%), тромбоцитопения (до 25 тыс./мкл - 26%, менее 75 тыс./мкл - 63%), анемия (Hb до 8 г/дл - 40%, не более 10 г/дл - 95%), лейкопения (до 3 тыс./мкл - 98%, менее 1 тыс./мкл - 32%), кровоточивость, кровотечение (в т.ч. скрытое). Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота (79%), рвота (58%), диарея (42%), запоры (39%), стоматит (24%), боль в животе (33%), редко - кишечная непроходимость. Со стороны нервной системы и опорно-двигательного аппарата: утомляемость, астения, артралгия, миалгия, парестезии (9%), головная боль (21%), боль (во всем теле, скелетная, в грудной клетке). Прочие: тотальная алопеция (42%), гипербилирубинемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз, диспноэ (20%), лихорадка, инфекция, сепсис (0.7% - летальный); гематома или гиперемия кожи в месте введения (при экстравазации). Аллергические реакции: кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную сыпь, крапивницу, дерматит, буллезную эритему), анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.Передозировка. Симптомы: нарастающее угнетение костного мозга. Лечение: симптоматическое, специфического антидота нет.

Цитостатики, лучевая терапия увеличивают миелосупрессию. Филграстим может быть использован (с интервалом не менее 24 ч) для коррекции нейтропении на фоне лечения топотеканом. Блокаторы канальцевой секреции снижают почечный клиренс топотекана на 50%. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании живых вирусных вакцин усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Интервал между введением топотекана и вакцинацией живыми или инактивированными вирусными вакцинами варьирует от 3 до 12 мес. НПВП - риск кровотечений.

Лечение проводится в специализированных стационарах, врачами, имеющими опыт химиотерапии. До начала и во время лечения необходимо осуществлять контроль Hb или гематокрита, подсчет количества лейкоцитов и тромбоцитов. При развитии нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекций. При возникновении тромбоцитопении необходимы крайняя острожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции. Разведенные растворы рекомендуется использовать немедленно после разведения или не позднее 24 ч (при условии хранения в холодильнике). Персонал должен быть обучен разведению препарата и носить защитную одежду, включая маску, защитные очки и защитные перчатки; беременные штатные работницы должны быть исключены из участия в работе; все используемые предметы должны быть отнесены к категории предметов высокого риска и помещены в мешки для высокотемпературной переработки. При случайном попадании на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть большим количеством воды. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.