Револейд
Показания к применению
- для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), у которых отмечался недостаточный ответ на кортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомию. Препарат назначается этим пациентам с целью уменьшения риска кровотечений.
- для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС). Препарат назначается этим пациентам с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон.
- для лечения цитопении у пациентов с тяжелой апластической анемией (ТАЛ), у которых не был достигнут достаточный ответ на иммуносупрессивную терапию.
Возможные аналоги (заменители)
Действующее вещество, группа
Лекарственная форма
Таблетки покрытые пленочной оболочкой
Противопоказания
Heт известных противопоказаний.
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, печени, женщин в период беременности/лактации, пациентов с факторами риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром).
Препарат не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью > 5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата у пациентов е печеночной недостаточностью.
Как применять: дозировка и курс лечения
Режим дозирования препарата назначается индивидуально на основании количества тромбоцитов у пациентов. Препарат следует принимать, по крайней мере, за 2 часа до или через 4 часа после приема таких продуктов, как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поли-валентные катионы (например, катионы алюминий, кальция, железа, магния, селена и цинка). Препарат можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (< 50 мг) или предпочтительно не содержащей кальций.
Пациенты с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией
Для достижения и поддержания количества тромбоцитов > 50000/мкл необходимо использовать минимально эффективную дозу препарата. Подбор доз основан на изменении количества тромбоцитов. Препарат не используют для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов в основном наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии препаратом и снижение происходило в течение 1-2 недели после прекращения приема препарата.
Первоначальный режим дозирования
Рекомендованная начальная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки.
У пациентов азиатской расы (китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Мониторинг и коррекция дозы
После начальной терапии препаратом необходимо корректировать дозу для поддержания количества тромбоцитов па уровне > 50000/мкл, что необходимо для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 м г в сутки. На протяжении всего курса терапии препаратом необходимо регулярно контролировать клинические и гематологические показатели и показатели функции печени. Доза препарата должна быть изменена в зависимости от количества тромбоцитов. Во время терапии препаратом необходимо проводить полный анализ крови еженедельно, включая исследование количества тромбоцитов и мазок периферической крови, до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное содержание тромбоцитов > 50000/мкл на протяжении, по крайней мере, 4 недель. После стабилизации содержания тромбоцитов полный анализ крови, включая количество тромбоцитов и мазки периферической крови, необходимо проводить ежемесячно.
Содержание тромбоцитов:
< 50 000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии - увеличить суточную дозу на 25 мг до максимальной дозы 75 мг/сут. Для пациентов, которые принимают препарат в дозе 25 мг 1 раз через сутки, увеличить дозу до 25 мг 1 раз в сутки.
≥ 200 000/мкл, но ≤ 400 000/мкл - уменьшить суточную дозу до 25 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы. Для пациентов, которые принимают препарат 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о приеме препарата в дозе 12,5 мг 1 раз в сутки или 25 мг 1 раз через сутки.
> 400 000/мкл - остановить прием элтромбопага; увеличить частоту исследования содержания тромбоцитов до 2 раз/нед. Если содеражние тромбоцитов <150 000/мкл, то следует возобновить терапию в наименьшей суточной дозе. Для пациентов, которые принимают препарат 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о приеме препарата в дозе 12,5 мг 1 раз в сутки или 25 мг 1 раз через сутки.
Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг 1 раз в сутки. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных доз в разные дни лечения или менее частое применение.
После любой коррекции дозы препарата количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, еженедельно на протяжении 2-3 недель. Спустя, по меньшей мере, 2 недели следует оценить влияние корректированной дозы на количество тромбоцитов у пациентов для рассмотрения необходимости дальнейшего увеличения дозы.
У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.
Отмена препарата
Лечение следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии в дозе 75 мг в сутки.
Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией
При приеме препарата в сочетании с противовирусной терапией необходимо учитывать полную информацию о совместном медицинском применении этих препаратов.
Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов используют минимально эффективную дозу препарата необходимого для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на восстановлении количества тромбоцитов.
Препарат не используют для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1 недели после начала терапии препаратом.
Первоначальный режим дозирования
Начальная доза препарата составляет 25 мг 1 раз в сутки.
У пациентов азиатской расы (китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваея) лечение препаратом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Мониторинг и коррекция дозы
Дозу препарата увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения содержания количества тромбоцитов в крови, оптимального для начала противовирусной терапии. До начала противовирусной терапии необходимо контролировать количество тромбоцитов каждую неделю.
Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу препарата таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона. Количество тромбоцитов следует мониторировать еженедельно до достижения их стабильного уровня. В дальнейшем необходимо ежемесячно осуществлять мониторинг полного анализа крови, включая исследование количества тромбоцитов и мазок периферической крови. Доза не должна превышать 100 мг в сутки.
Количество тромбоцитов:
<50 000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии - увеличить суточную дозу на 25 мг, но не выше 100 мг/сут.
от ≥200 000/мкл до ≤400 000/мкл - уменьшить суточную дозу до 25 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.
>400 000/мкл - остановить прием элтромбопага; увеличить частоту исследования содержания количества тромбоцитов до 2 раз/нед. Если содержание количества тромбоцитов <150 000/мкл, возобновить терапию в наименьшей суточной дозе. Для пациентов, которые принимают препарат 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о приеме препарата в дозе 12,5 мг 1 раз в сутки или 25 мг 1 раз через сутки.
Отмена препарата
У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует рассмотреть отмену элтромбопага в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут через 12 недель. Следует прекратить лечение препаратом, если после 24-недельной терапии будет обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует прекратить применение препарата.
Следует прекратить применение препарата в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов, или клинически значимых отклонениях от нормы функциональных проб печени.
Особая группа пациентов
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Тяжелая апластическая анемия
Первоначальный режим дозирования
Начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки.
У пациентов азиатской расы (китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваея) лечение препаратом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Мониторинг и коррекция дозы
Для достижения гематологического ответа, как правило, требуется титрация дозы до 150 мг, что может занять до 16 недель после начала лечения препаратом. Дозу препарата следует подбирать с шагом увеличения, равным 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов > 50000/мкл. Доза не должна превышать 150 мг в сутки. Следует регулярно мониторить клинические гематологические показатели и печеночные тесты во время всего курса терапии препаратом и корректировать дозу препарата на основании количества тромбоцитов:
<50 000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии - повысить суточную дозу на 50 мг, но не выше 150 мг в сутки. Пациентам азиатской расы или с нарушением функции печени следует принимать препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, увеличить суточную дозу до 50 мг перед повышением дозы на 50 мг.
от ≥200 000/мкл до ≤400 000/мкл - уменьшить суточную дозу на 50 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.
>400 000/мкл - прекратить прием препарата не менее чем на 1 неделю. После того, как количество тромбоцитов достигнет < 150000/мкл, возобновить лечение в дозе, сниженной на 50 мг.
>400 000/мкл после 2 недель терапии препаратом в самой низкой дозе - отменить прием препарата.
Постепенное снижение дозы у лиц с трехлинейным ответом на терапию (лейкоциты , эритроциты и тромбоциты)
Как только количество тромбоцитов достигнет уровня > 50 000/мкл, концентрация гемоглобина достигнет > 10 г/дл без трансфузий эритроцитной массы, и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) достигнет> 1000/мкл, и эти показатели сохранятся на протяжении не менее 8 недель, дозу следует снизить на 50 %. Если показатели останутся стабильными через 8 недель после снижения дозы, следует прекратить прием препарата и контролировать показатели крови. Если количество тромбоцитов снизится до < 30 000/мкл, концентрация гемоглобина снизится до < 9 г/дл или АЧН < 500/мкл, лечение можно возобновить в прежней дозе.
Отмена препарата
В случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель терапии препаратом его следует отменить. Необходимо рассмотреть возможность отмены терапии в случае появления новых цитогенетических отклонений. Также отмена препарата требуется в случае чрезмерного ответа со стороны количества тромбоцитов или важных отклонений результатов функциональных проб печени.
Особая группа пациентов
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей с тяжелой апластической анемией не установлены.
Особые группы пациентов (для всех показаний)
Пациенты пожилого возраста
Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбопага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пациентов пожилого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы не требуется. Следует применять препарат с осторожностью и на фоне тщательного мониторинга.
Пациенты с нарушением функции печени
Необходимо соблюдать осторожность при назначении элтромбопага пациентам с ИТП и нарушением функции печени (индекс >5 по шкале Чайлд-Пью). Если использование элтромбопага у пациентов с ИТП, имеющих нарушение функции печени все же необходимо, рекомендуется начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз/сут.
Увеличить дозу препарата пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 нед после начала терапии.
У пациентов с хроническим ВГС и нарушением функций печени следует назначать препарат в дозе 25 мг 1 раз/сут.
|
|
Фармакологическое действие
Стимулятор гемопоэза. Тромбопоэтин - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов. Он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора тромбопоэтина и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.
Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.
Побочные действия
Безопасность и эффективность элтромбопага была показана в ходе 2 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с хронической ИТП, ранее получавших лечение.
Исследования ENABLE 1 (TPL103922 N=716) и ENABLE 2 (TPL108390 N=805) были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми исследованиями для оценки эффективности и безопасности применения элтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и вирусным гепатитом С, которым показана противовирусная терапия.
В исследованиях пациентов с ВГС выборка для оценки безопасности состояла из всех рандомизированных пациентов, которые получали исследуемый препарат согласно двойному слепому методу в части 2 исследований ENABLE 1 (группа лечения элтромбопагом N=449, плацебо N=232) и ENABLE 2 (группа лечения элтромбопагом n=506, плацебо n=252).
Пациентов анализировали в соответствии с получаемой терапией элтромбопагом (общая выборка для оценки безопасности согласно двойному слепому методу, группа лечения элтромбопагом n=955 и плацебо n=484).
Большинство нежелательных реакций, связанных с элтромбопагом, имели легкую или умеренную выраженность, раннее начало, и в редких случаях служили причиной для изменения лечения.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Нежелательные явления у пациентов с хронической ИТП
Инфекции и инвазии: часто - фарингит, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - сухость во рту, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ.
Дерматологические реакции: часто - алопеция, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия.
Нежелательные явления у пациентов с хроническим вирусным гепатита С
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия.
Со стороны обмена веществ: очень часто - понижение аппетита.
Со стороны ЦНС: очень часто - бессонница, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия.
Дерматологические реакции: очень часто - зуд, алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгии.
Прочие: очень часто - утомляемость, гипертермия, лихорадка, астения, периферический отек, гриппоподобное заболевание.
В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 500 мг элтромбопага.
Симптомы: нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость, в повышение активности трансаминаз. Данные изменения были обратимыми. Возможно значительное увеличение содержания тромбоцитов, которое может привести к тромботическим и/или тромбоэмболическим осложнениям.
Лечение: следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромболага. Следует тщательно контролировать содержание тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.
Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.
Особые указания
Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.
Контроль функции печени
Применение элтромбопага может вызвать отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени. В клинических исследованиях при применении элтромбопага у пациентов с хронической ИТП отмечено повышение активности сывороточных АЛТ, ACT и концентрации непрямого билирубина. Эти реакции носили по большей части легкий (1-2-я степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным 2-х плацебо-контролируемых исследований нежелательные реакции в виде повышения активности АЛТ у пациентов с ИТП были отмечены у 5,7 % и 4,0 % пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно.
В 2-х контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС были зарегистрированы случаи > 3-кратного увеличения активности АЛТ или ACT выше верхней границы нормы (ВГН) у 34 % и 38 % пациентов в группе элтромбопага и в группе плацебо соответственно. Применение элтромбопага одновременно с комбинацией пэгинтерферона и рибавирина было косвенно связанно с гипербилирубинемией.
Зарегистрированы случаи > 1,5-кратного увеличения концентрации общего билирубина выше значения ВГН в-76 % и 50 % в группе элтромбопага и в группе плацебо соответственно.
Сывороточные активности АЛТ, ACT и концентрации билирубина необходимо оценить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время подбора дозы, а также ежемесячно после установления стабильной дозы.
Повторное исследование после выявления отклонения от нормы показателей функции печени проводят в течение 3-5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрации его отдельных фракций. В случае подтверждения отклонения от нормы контроль продолжают до разрешения данного явления, его стабилизации либо возвращения показателей к исходному уровню.
Лечение элтромбопагом прекращают в случае > 3-кратного превышения активности АЛТ ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или > 3- кратном увеличении относительно исходного уровня у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и следующих признаков: прогрессирование нарушения,
либо - сохранение нарушения на протяжении > 4 недель, либо его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина, либо его сочетание с клиническими симптомами поражения печени или признаками декомпенсации функции печени.
У пациентов с заболеваниями печени элтромбопаг следует применять с осторожностью. Лечение у пациентов с ИТП и ТАА и нарушениями функции печени следует начинать с минимальной начальной дозы.
Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами)
У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами альфа может существовать риск декомпенсации функции печени, в некоторых случаях с летальным исходом. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, в которых элтромбопаг применяли по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов, необходимого для проведения противовирусной терапии, показатели свидетельствующих о декомпенсации функции печени, чаще отмечались в группе элтромбопага (13 %), чем в группе плацебо (7 %).
У пациентов с исходно низкой концентрацией альбумина (< 3,5 г/дл) или баллом > 10 по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени) риск декомпенсации функции печени был выше.
Следует тщательно наблюдать пациентов с такими данными на наличие признаков и симптомов декомпенсации функции печени. Для получения информации о критериях отмены используйте инструкцию по применению соответствующих препаратов интерферона. Прием препарата следует прекратить, в случае отмены противовирусной терапии в связи с декомпенсацией функции печени.
Тромботические и/или тромбоэмболические осложнения
Количество тромбоцитов выше нормы представляет теоретический риск тромботических и/или тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ИТП тромбоэмболические осложнения наблюдались при количестве тромбоцитов как ниже нормы, так и в пределах нормы.
Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболических осложнений (таких как мутация фактора V (Leiden), дефицит АТШ, антифосфолипидный синдром и др.) следует уделять особое внимание при применении элтромбопага.
Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене элтромбопага, если количество тромбоцитов превышает целевые значения.
В исследованиях по ИТП у 17 из 446 пациентов (3,8 %) был отмечен 21 тромботический и/или тромбоэмболический эпизод.
Тромбоэмболии включали: эмболию, в том числе легочную эмболию, тромбоз глубоких вен, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заподозренный пролонгированный обратимый ишемический неврологический дефицит. Не следует применять элтромбопаг для лечения пациентов с нарушением функции печени (> 5 баллов по шкале Чайлд-Пью), если ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены. Если лечение считается целесообразным, следует соблюдать осторожность при применении элтромбопага у пациентов с нарушением функции печени.
В 2-х контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших терапию интерфероном, у 31 из 955 пациентов (3 %), получавших элтромбопаг, и у 5 из 484 пациентов (1 %), получавших плацебо, отмечались тромботические и/или тромбоэмболические осложнения.
Тромбоз воротной вены был наиболее распространенным из тромботических и/или тромбоэмболических осложнений в обеих группах (у 1 % пациентов, получавших элтромбопаг и 1 % пациентов, получавших плацебо).
Временной связи между началом лечения и развитием тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. Большинство случаев тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не привело к прекращению противовирусной терапии.
В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени (п = 288), перенесших элективные инвазивные вмешательства, риск тромбоза в системе воротной вены был повышен у пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней. У шести из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших элтромбопаг, развились тромбоэмболические явления (все в портальной венозной системе), а в группе плацебо тромбоэмболические явления развились у двух из 145 (1 %) пациентов (1 случай в портальной венозной системе, и 1 случай инфаркта миокарда). У пяти пациентов, получавших лечение элтромбопагом, тромбоэмболические явления развились в течение 14 дней после завершения приема элтромбопага при количестве тромбоцитов, превышавшем 200000/мкл.
Препарат не следует применять для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам (например, биопсия печени, трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование, эндоскопический метод лечения варикозного расширения вен пищевода).
Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом
После прекращения лечения элтромбопагом у большинства пациентов количество тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному значению, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может привести к кровотечению.
Количество тромбоцитов необходимо еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага.
Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований
Существует теоретическая возможность, что агонисты TPO-R могут стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например, миелодиспластического синдрома (МДС). В ходе клинических исследований у пациентов с ИТП (п=493) и ВГС (п=1439) не показано различий в частоте развития злокачественных новообразований или злокачественных заболеваний крови между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими элтромбопаг.
Это согласуется с информацией, полученной в ходе доклинических исследований, в которых не было получено свидетельств злокачественной пролиферации клеток при инкубации в присутствии элтромбопага клеточных линий МДС, клеточных линий различных типов лейкоза и клеточных линий солидных опухолей (толстого кишечника, предстательной железы, яичников и легких).
Катаракта
В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Рекомендуется плановый мониторинг пациентов на предмет развития катаракты.
В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали лечение на основе интерферонов (п=1439), сообщали о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8 % пациентов в группе элтромбопага и 5 % пациентов в группе плацебо.
Удлинение интервала QТ/QТс
Исследование влияния препарата на интервал QTc с участием здоровых добровольцев, получавших элтромбопаг в дозе 150 мг в сутки, не выявило клинически значимого эффекта препарата на реполяризацию сердца. Удлинение интервала QTc регистрировали в клинических исследованиях с участием пациентов с ИТП и пациентов с тромбоцитопенией, инфицированных ВГС. Клиническая значимость данных явлений удлинения интервала QTc не установлена.
Взаимодействие
Розувастатин: исследования in vitro показали, что элтромбопаг не является субстратом белка переносчика органических анионов О ATP 1В1, но выступает в роли ингибитора этого переносчика. В исследованиях in vitro также установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP.
При одновременном применении элтромбопага и розувастатина в рамках клинического исследования лекарственного взаимодействия наблюдали повышение концентрации розувастатина в плазме крови. При одновременном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина под тщательным контролем.
В клинических исследованиях элтромбопага при одновременной терапии с розувастатином рекомендовано снижение дозы последнего на 50 %. При одновременном применении элтромбопага с другими субстратами белков переносчиков органических анионов (ОАТР1В1) и BCRP следует соблюдать осторожность.
Циклоспорин: в исследованиях in vitro установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP.
Отмечено уменьшение экспозиции элтромбопага при одновременном применении с 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP), которое не расценено как клинически значимое. На протяжении курса терапии элтромбопагом возможна коррекция его дозы на основании подсчета количества тромбоцитов.
Следует контролировать количество тромбоцитов еженедельно на протяжении 2 - 3 недель на фоне одновременного применения препарата с циклоспорином. На основании количества тромбоцитов возможно возникновение необходимости увеличения дозы элтромбопага.
Влияние элтромбопага на другие лекарственные препараты
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА: в исследованиях in vitro установлено, что элтромбопаг не является субстратом белка переносчика органических анионов ОАТР1В1, но является его ингибитором. В исследовании in vitro также установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и субстрата ОАТР1В1 и BCRP розувастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки у 39 здоровых взрослых добровольцев отмечено повышение Сmax розувастатина в плазме крови на 103 % и AUC на 55 %.
Однократное применение 50 мг элтромбопага с циклоспорином в дозе 200 мг (ингибитором BCRP) приводило к уменьшению Стах и AUC элтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина приводило к уменьшению Стах и AUC элтромбопага на 39% и 24% соответственно.
Возникновение взаимодействий также ожидается при применении элтромбопага с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При одновременном применении с элтромбопагом необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы статинов и обеспечить тщательное наблюдение состояния пациента в отношении нежелательных реакций со стороны статинов.
Субстраты ОАТР1В1 и BCRP: одновременное применение элтромбопага и субстратов ОАТР1В1 (например, метотрексата) и субстратов BCRP (например, топотекана и метотрексата) необходимо осуществлять с осторожностью.
Субстраты цитохрома Р450: в исследованиях с микросомами печени человека выявлено, что элтромбопаг (до 100мкмоль/л) в исследованиях in vitro не вызывал ингибирование ферментов 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4/5 и 4А9/11 цитохрома CYP450, но являлся ингибитором цитохромов CYP2C8 и CYP2C9, что подтверждено с помощью применения паклитаксела и диклофенака в качестве зондовых субстратов. При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней 24 у здоровых добровольцев мужского пола не зарегистрировано признаков ингибирования или индукции метаболизма зондовых субстратов 1А2 (кофеин), 2С19 (омепразол), 2С9 (флурбипрофен) или ЗА4 (мидазолам). Клинически значимых взаимодействий при одновременном применении элтромбопага и субстратов CYP450 не ожидается.
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С: при одновременном применении элтромбопага и телапревира или боцепревира коррекции дозы элтромбопага не требуется. При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений экспозиции телапревира в плазме крови.
При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и боцепревира в дозе 800 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений AUC(o-T) боцепревира в плазме крови, но отмечалось повышение Стах на 20 % и снижение Cmin на 32 %. Клиническая значимость снижения Cmjn не установлена, рекомендуется усиленный клинический и лабораторный контроль супрессии вируса гепатита С.
Влияние других лекарственных препаратов на элтромбопаг
Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов): элтромбопаг образует хелатные соединения с такими поливалентными катионами, как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Применение элтромбопага в однократной дозе 75 мг с антацидом, алюминия гидроксид и магния карбонат, приводило к снижению концентрации элтромбопага в плазме крови. Во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага, следует принимать антациды, молочные продукты и минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы, по крайней мере, за 2 часа до или через 4 часа после приема элтромбопага.
Взаимодействие с пищей: прием однократной дозы элтромбопага 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жиров и молочные продукты, снижает показатели AUC на 59 % и Сmах на 65 %. Пища с небольшим содержанием кальция (< 50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, необогащенные (без добавок кальция, железа и магния) фруктовые соки, необогащенное соевое молоко, необогащенную крупу не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жиров в пище.
Комбинация лопинавира с ритонавиром: одновременное применение элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром может привести к снижению концентрации элтромбопага. В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев установлено, что одновременное однократное применение элтромбопага в дозе 100 мг и многократное применение комбинации лопинавира с ритонавиром в дозе 400 мг / 100 мг 2 раза в сутки приводило к снижению значения AUCo-oo элтромбопага в плазме крови на 17 %.
Следовательно, при одновременном применении элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром необходимо проявлять повышенную осторожность. Необходим тщательный контроль количества тромбоцитов минимум еженедельно на протяжении 2-3 недель для надлежащего подбора дозы элтромбопага при назначении или отмене комбинации лопинавира с ритонавиром.
Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8: элтромбопаг метаболизируется различными путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие отдельный фермент, по-видимому, не оказывают значимого влияния на концентрацию элтромбопага в плазме крови, в то время как лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие несколько ферментов, могут повышать (например, флувоксамин) или снижать (например, рифампицин) концентрацию элтромбопага в плазме крови.
Наличие препарата Револейд*
Вопросы, ответы, отзывы по препарату Револейд
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск и заказ лекарств в аптеках. |