Залцитабин (Zalcitabine)

Перечень препаратов, содержащих действующее вещество Залцитабин, приведен после описания.

Противовирусное средство из группы ингибиторов обратной транскриптазы, синтетический аналог естественного нуклеозида 2-деоксицитидина. Обладает анти-ВИЧ активностью, in vivo блокирует обратную транскриптазу вирусов, нарушает их репликацию, угнетает синтез вирусной ДНК. Активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (особенно на ранних стадиях). Образующийся внутриклеточно активный метаболит 2,3-дидезоксицитидин-5-трифосфат используется обратной транскриптазой вируса в качестве субстрата, конкурирующего с диоксицитидинтрифосфатом; в результате синтез вирусной ДНК и формирование между ее цепями фосфодиэстерных мостиков, необходимых для элонгации, становится невозможным. 2,3-дидезоксицитидин-5-трифосфат связывается также с активным центром ДНК-полимеразы и подавляет синтез не только вирусной, но и клеточной ДНК. Обладает высоким сродством к клеточной ДНК-полимеразе бета и митохондриальной ДНК-полимеразе гамма. Высокая эффективность лечения, начатого по возможности рано, обосновывает необходимость проведения терапии ВИЧ-пораженных еще при отсутствии симптомов СПИДа. При длительном (более 1 года) лечении у небольшого числа пациентов отмечено снижение эффективности. Устойчивость вируса обусловлена точечными мутациями вирусного генома в области гена обратной транскриптазы. In vitro почти в 10 раз более активен в отношении ВИЧ, чем зидовудин. Возможна перекрестная резистентность к зидовудину, ставудину, ламивудину. При сочетанном назначении зидовудина и залцитабина пациентам, ранее не получавшим зидовудин, обнаружено более значительное и дольше сохраняющееся увеличение числа CD4-клеток (T-хелперов), чем при монотерапии зидовудином. Несмотря на первоначальное повышение числа CD4 у пациентов с исходным числом CD4 более 150/мкл, в дальнейшем оно продолжало снижаться. Основным проявлением токсичности препарата при его клиническом применении является периферическая сенсомоторная невропатия, развивающаяся у 22-35% пациентов.

При приеме внутрь хорошо всасывается, абсолютная биодоступность - не менее 80%. TCmax (25.2 нг/мл - при приеме 1.5 мг однократно и 7.6 нг/мл - при приеме 0.5 мг однократно) - 1-2 ч. Одновременный прием пищи снижает Cmax на 39%, AUC на 14% и в 2 раза повышает TCmax. Средний объем распределения при приеме 1.5 мг составляет 0.54 л/кг у взрослых и 9.3 л/кв.м - у детей. Связь с белками плазмы не превышает 4%. Проникает через ГЭБ и обнаруживается в СМЖ в концентрациях 7-37% от концентрации в плазме (в среднем 20%). Внутри клетки подвергается фосфорилированию с образованием активной формы - 2,3-дидезоксицитидин-5-трифосфата (T1/2 внутри клетки составляет от 2.6 до 10 ч). Незначительно метаболизируется в печени. Основным метаболитом, который обнаруживается в моче и фекалиях в количестве, не превышающем 15% принятой внутрь дозы, является дидезоксиуридин. Выводится почками в неизмененном виде около 80% от в/в введенной дозы и 60% - от дозы, принятой внутрь. T1/2 у взрослых - 1-3 ч, детей (6 мес-13 лет) - 0.8 ч, при почечной недостаточности (КК менее 55 мл/мин) - до 8.5 ч. Общий клиренс при в/в введении - 280 мл/мин, почечный клиренс - 230 мл/мин.

Моно - и комбинированная терапия ВИЧ-инфекции у взрослых. Профилактика заражения при случайном контакте с ВИЧ-инфицированным (у медицинских работников степень риска заражения при выполнении профессиональных обязанностей определяется количеством крови ВИЧ-инфицированного, которое попало в рану, стадией развития инфекции и уровнем ВИЧ РНК у больного, а также способом и механизмом ранения).

Гиперчувствительность; беременность, период лактации, детский возраст (до 13 лет).C осторожностью. Панкреатит (в т.ч. в анамнезе), повышение активности альфа-амилазы, гипертриглицеридемия (в т.ч. в анамнезе); КМП, ХСН, язва пищевода, печеночная и/или почечная недостаточность, периферическая невропатия, длительное злоупотребление алкоголем (в т.ч. в анамнезе), исходное число CD4-клеток менее 50/мкл.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия (парестезии, боли в конечностях), головная боль, головокружение. Со стороны пищеварительной системы: сухость и язвы слизистой оболочки полости рта, пищевода, прямой кишки, стоматит, глоссит, ректальные кровотечения, панкреатит, увеличение слюнных желез, гепатит, тошнота, рвота, дисфагия, снижение аппетита, боль в животе, запоры или диарея. Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия. Со стороны кожных покровов: зуд, кожная сыпь, повышенное потоотделение, цианоз, дерматит, алопеция. Со стороны дыхательной системы: фарингит; кашель, одышка. Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны ССС: повышение АД, тахикардия, фибрилляция предсердий, снижение сократимости миокарда. Со стороны ЦНС: обморочные состояния, тремор, дискинезии, атаксия, судороги, амнезия, сонливость, бессонница, депрессия, ажитация. Со стороны органов чувств: ксерофтальмия, нарушения зрения, слуха, вкуса. Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек. Прочие: снижение массы тела, лихорадка, слабость, боли в грудной клетке, "приливы" крови к лицу.Передозировка. Симптомы: периферическая невропатия, лихорадка. Специфического антидота не существует. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа не изучены.

Синергизм с др. противовирусными ЛС: зидовудином (без взаимного увеличения цитотоксичности) и интерфероном альфа. Аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет натрия увеличивают риск возникновения побочных эффектов (снижение почечного клиренса и повышения Cmax). При сочетанном приеме уменьшает частоту развития устойчивости к саквинавиру. При совместном назначении залцитабина с рибавирином, цисплатином, винкристином, препаратами Au, изониазидом, этионамидом, метронидазолом, хлорамфениколом, дапсоном, диданозином, дисульфирамом, этамбутолом, препаратами Li+, фенитоином, ставудином и гидралазином взаимно усиливаются побочные эффекты (развитие периферической невропатии). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию, снижают почечный клиренс, циметидин - печеночный. Прием внутрь антацидов (солей Al3+ и Mg2+), метоклопрамида снижает всасывание, Cmax и биодоступность залцитабина. Этанол, аспарагиназа, азатиоприн, эстрогены, фуросемид, метилдопа, сульфаниламиды, сулиндак, тетрациклины, тиазидные диуретики, вальпроевая кислота повышают риск развития панкреатита.

Перед началом лечения пациент должен быть предупрежден, что залцитабин не является препаратом, приводящим к излечению от ВИЧ-инфекции, и имеет существенные ограничения в использовании из-за возможного развития токсических реакций и формирования резистентности вируса. При первых проявлениях невропатии рекомендуется снизить дозу, увеличить интервалы между приемами, а при тяжелой периферической полиневропатии, особенно двусторонней и прогрессирующей в течение более 72 ч, необходима отмена препарата. У некоторых больных симптомы невропатии могут прогрессировать, несмотря на прекращение приема препарата. При проведении комбинированной терапии с зидовудином коррекция дозы обоих ЛС производится на основании известных токсикологических профилей залцитабина и зидовудина; при появлении тяжелых токсических явлений или в случае, когда неясно, какой препарат вызывает токсические эффекты, а также, если последние сохраняются после отмены или уменьшения дозы одного препарата, необходимо уменьшить дозу или прекратить прием и второго. Показан регулярный контроль клинических и биохимических показателей крови (глюкоза, амилаза, ТГ, Ca2+, креатинин, азот мочевины, билирубин, трансаминазы, ЩФ, липаза, триглицериды). При появлении клинических и/или лабораторных симптомов, указывающих на вероятность развития панкреатита или пневмоцистной пневмонии, следует временно отменить препарат; у женщин репродуктивного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Отсутствие достаточной эффективности терапии (иммунологическое и клиническое прогрессирование заболевания) должно служить основанием для своевременного изменения противовирусной терапии (до того, как появятся клинические симптомы). Поэтому крайне важно часто проводить оценку вирусологических и иммунологических параметров - концентрацию ВИЧ-РНК в плазме (следует определять через 3-4 нед после начала или изменения терапии), определение числа CD4-клеток (каждые 3-6 мес). При этом уменьшение титра ВИЧ-РНК как минимум в 3 раза по сравнению с показателями, полученными до начала терапии, указывает на ее антиретровирусную эффективность. Напротив, возврат числа CD4-клеток к уровню, регистрируемому до лечения, указывает на утрату эффективности залцитабина.