Залцитабин
Международное наименование лекарственного вещества:Залцитабин (Zalcitabine)
Перечень препаратов, содержащих действующее вещество Залцитабин, приведен после описания.
Фармакологическое действие:Противовирусное средство из группы ингибиторов обратной транскриптазы, синтетический аналог естественного нуклеозида 2-деоксицитидина. Обладает анти-ВИЧ активностью, in vivo блокирует обратную транскриптазу вирусов, нарушает их репликацию, угнетает синтез вирусной ДНК. Активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (особенно на ранних стадиях). Образующийся внутриклеточно активный метаболит 2,3-дидезоксицитидин-5-трифосфат используется обратной транскриптазой вируса в качестве субстрата, конкурирующего с диоксицитидинтрифосфатом; в результате синтез вирусной ДНК и формирование между ее цепями фосфодиэстерных мостиков, необходимых для элонгации, становится невозможным. 2,3-дидезоксицитидин-5-трифосфат связывается также с активным центром ДНК-полимеразы и подавляет синтез не только вирусной, но и клеточной ДНК. Обладает высоким сродством к клеточной ДНК-полимеразе бета и митохондриальной ДНК-полимеразе гамма.
Высокая эффективность лечения, начатого по возможности рано, обосновывает необходимость проведения терапии ВИЧ-пораженных еще при отсутствии симптомов СПИДа.
При длительном (более 1 года) лечении у небольшого числа пациентов отмечено снижение эффективности. Устойчивость вируса обусловлена точечными мутациями вирусного генома в области гена обратной транскриптазы. In vitro почти в 10 раз более активен в отношении ВИЧ, чем
зидовудин.
Возможна перекрестная резистентность к зидовудину, ставудину, ламивудину. При сочетанном назначении зидовудина и залцитабина пациентам, ранее не получавшим зидовудин, обнаружено более значительное и дольше сохраняющееся увеличение числа CD4-клеток (T-хелперов), чем при монотерапии зидовудином. Несмотря на первоначальное повышение числа CD4 у пациентов с исходным числом CD4 более 150/мкл, в дальнейшем оно продолжало снижаться. Основным проявлением токсичности препарата при его клиническом применении является периферическая сенсомоторная невропатия, развивающаяся у 22-35% пациентов.
Фармакокинетика:При приеме внутрь хорошо всасывается, абсолютная биодоступность - не менее 80%. TCmax (25.2 нг/мл - при приеме 1.5 мг однократно и 7.6 нг/мл - при приеме 0.5 мг однократно) - 1-2 ч. Одновременный прием пищи снижает Cmax на 39%, AUC на 14% и в 2 раза повышает TCmax.
Средний объем распределения при приеме 1.5 мг составляет 0.54 л/кг у взрослых и 9.3 л/кв.м - у детей. Связь с белками плазмы не превышает 4%. Проникает через ГЭБ и обнаруживается в СМЖ в концентрациях 7-37% от концентрации в плазме (в среднем 20%).
Внутри клетки подвергается фосфорилированию с образованием активной формы - 2,3-дидезоксицитидин-5-трифосфата (T1/2 внутри клетки составляет от 2.6 до 10 ч). Незначительно метаболизируется в печени. Основным метаболитом, который обнаруживается в моче и фекалиях в количестве, не превышающем 15% принятой внутрь дозы, является дидезоксиуридин. Выводится почками в неизмененном виде около 80% от в/в введенной дозы и 60% - от дозы, принятой внутрь. T1/2 у взрослых - 1-3 ч, детей (6 мес-13 лет) - 0.8 ч, при почечной недостаточности (КК менее 55 мл/мин) - до 8.5 ч. Общий клиренс при в/в введении - 280 мл/мин, почечный клиренс - 230 мл/мин.
Показания:Моно - и комбинированная терапия ВИЧ-инфекции у взрослых. Профилактика заражения при случайном контакте с ВИЧ-инфицированным (у медицинских работников степень риска заражения при выполнении профессиональных обязанностей определяется количеством крови ВИЧ-инфицированного, которое попало в рану, стадией развития инфекции и уровнем ВИЧ РНК у больного, а также способом и механизмом ранения).
Противопоказания:Гиперчувствительность; беременность, период лактации, детский возраст (до 13 лет).C осторожностью. Панкреатит (в т.ч. в анамнезе), повышение активности альфа-амилазы, гипертриглицеридемия (в т.ч. в анамнезе); КМП, ХСН, язва пищевода, печеночная и/или почечная недостаточность, периферическая невропатия, длительное злоупотребление алкоголем (в т.ч. в анамнезе), исходное число CD4-клеток менее 50/мкл.
Побочные действия:Со стороны нервной системы: периферическая невропатия (парестезии, боли в конечностях), головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: сухость и язвы слизистой оболочки полости рта, пищевода, прямой кишки, стоматит, глоссит, ректальные кровотечения, панкреатит, увеличение слюнных желез, гепатит, тошнота, рвота, дисфагия, снижение аппетита, боль в животе, запоры или диарея.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия.
Со стороны кожных покровов: зуд, кожная сыпь, повышенное потоотделение, цианоз, дерматит, алопеция.
Со стороны дыхательной системы: фарингит; кашель, одышка.
Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны ССС: повышение АД, тахикардия, фибрилляция предсердий, снижение сократимости миокарда.
Со стороны ЦНС: обморочные состояния, тремор, дискинезии, атаксия, судороги, амнезия, сонливость, бессонница, депрессия, ажитация.
Со стороны органов чувств: ксерофтальмия, нарушения зрения, слуха, вкуса.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек.
Прочие: снижение массы тела, лихорадка, слабость, боли в грудной клетке, "приливы" крови к лицу.Передозировка. Симптомы: периферическая невропатия, лихорадка. Специфического антидота не существует. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа не изучены.
Взаимодействие:Синергизм с др. противовирусными ЛС: зидовудином (без взаимного увеличения цитотоксичности) и
интерфероном альфа.
Аминогликозиды,
амфотерицин В,
фоскарнет натрия увеличивают риск возникновения побочных эффектов (снижение почечного клиренса и повышения Cmax).
При сочетанном приеме уменьшает частоту развития устойчивости к саквинавиру.
При совместном назначении залцитабина с
рибавирином,
цисплатином,
винкристином, препаратами Au,
изониазидом,
этионамидом,
метронидазолом,
хлорамфениколом,
дапсоном,
диданозином,
дисульфирамом,
этамбутолом, препаратами Li+,
фенитоином, ставудином и
гидралазином взаимно усиливаются побочные эффекты (развитие периферической невропатии).
ЛС, блокирующие канальцевую секрецию, снижают почечный клиренс,
циметидин - печеночный.
Прием внутрь антацидов (солей Al3+ и Mg2+),
метоклопрамида снижает всасывание, Cmax и биодоступность залцитабина.
Этанол,
аспарагиназа,
азатиоприн, эстрогены,
фуросемид,
метилдопа,
сульфаниламиды,
сулиндак,
тетрациклины, тиазидные диуретики,
вальпроевая кислота повышают риск развития панкреатита.
Особые указания:Перед началом лечения пациент должен быть предупрежден, что залцитабин не является препаратом, приводящим к излечению от ВИЧ-инфекции, и имеет существенные ограничения в использовании из-за возможного развития токсических реакций и формирования резистентности вируса.
При первых проявлениях невропатии рекомендуется снизить дозу, увеличить интервалы между приемами, а при тяжелой периферической полиневропатии, особенно двусторонней и прогрессирующей в течение более 72 ч, необходима отмена препарата. У некоторых больных симптомы невропатии могут прогрессировать, несмотря на прекращение приема препарата.
При проведении комбинированной терапии с зидовудином коррекция дозы обоих ЛС производится на основании известных токсикологических профилей залцитабина и зидовудина; при появлении тяжелых токсических явлений или в случае, когда неясно, какой препарат вызывает токсические эффекты, а также, если последние сохраняются после отмены или уменьшения дозы одного препарата, необходимо уменьшить дозу или прекратить прием и второго.
Показан регулярный контроль клинических и биохимических показателей крови (
глюкоза, амилаза, ТГ, Ca2+, креатинин, азот мочевины, билирубин, трансаминазы, ЩФ, липаза, триглицериды).
При появлении клинических и/или лабораторных симптомов, указывающих на вероятность развития панкреатита или пневмоцистной пневмонии, следует временно отменить препарат; у женщин репродуктивного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Отсутствие достаточной эффективности терапии (иммунологическое и клиническое прогрессирование заболевания) должно служить основанием для своевременного изменения противовирусной терапии (до того, как появятся клинические симптомы). Поэтому крайне важно часто проводить оценку вирусологических и иммунологических параметров - концентрацию ВИЧ-РНК в плазме (следует определять через 3-4 нед после начала или изменения терапии), определение числа CD4-клеток (каждые 3-6 мес). При этом уменьшение титра ВИЧ-РНК как минимум в 3 раза по сравнению с показателями, полученными до начала терапии, указывает на ее антиретровирусную эффективность. Напротив, возврат числа CD4-клеток к уровню, регистрируемому до лечения, указывает на утрату эффективности залцитабина.
Препараты, содержащие действующее вещество Залцитабин:
Информация, приведенная в данном разделе, предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов и не должна использоваться для самолечения. Информация приведена для ознакомления и не может рассматриваться в качестве официальной.