АРПАКСЕЛПрепарат и его аналоги отсуствуют в представленных аптеках. Инструкция по применению Показания к применениюПрименение препарата АРПАКСЕЛ возможно только под наблюдением врача. Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии (в комбинации с низкой дозой ритонавира). Возможные заменители и групповые аналогиДействующее вещество, группаЛекарственная формаТаблетки, покрытые пленочной оболочкой Противопоказания- Гиперчувствительность к нирматрелвиру или любому другому компоненту лекарственного препарата АРПАКСЕЛ. - Гиперчувствительность к ритонавиру или любому другому компоненту одновременно применяемого препарата ритонавира. - Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. - Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью). - Тяжелая степень почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин). - Беременность или планирование беременности. - Период грудного вскармливания. - Детский возраст до 18 лет. - Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями. - Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности. - Прием препарата АРПАКСЕЛ нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата. - Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом АРПАКСЕЛ. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:
С осторожностью. - Повышение печеночных трансаминаз. - Гепатит. - Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). - Почечная недостаточность средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 60 мл/мин). - У пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир), при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5-дневной терапии препаратом АРПАКСЕЛ в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Как применять: дозировка и курс леченияВнутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетки нельзя разжевывать, разламывать и измельчать. Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром 2 раза в сутки каждые 12 часов. Необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения желаемого терапевтического эффекта. Применение препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром возможно только по назначению врача.
Фармакологическое действиеФармакодинамика. Механизм действия. Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3С-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации. Препарат АРПАКСЕЛ назначается совместно с ритонавиром, который действует в качестве фармакокинетического усилителя. Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира. Необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира. Противовирусная активность. Противовирусная активность in vitro. Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями ЕС50 61,8 нМ и ЕС90 181 нМ), после 3 дней воздействия препарата. Противовирусная активность in vivo. Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями ЕС50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) в отношении изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих к вариантам Альфа (В.1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529). Вариант Бета (В.1.351) был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020. Резистентность. В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4-5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Serl44Ala, Thrl29Met, Thr50Lys, Prol5Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно. Информацию о фармакодинамических свойствах ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира. Фармакокинетика. Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев. Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, что приводило к повышению системных концентраций нирматрелвира. При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75/100 мг, 250/100 мг и 500/100 мг, вводимых 2 раза в день, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах. Информацию о фармакокинетических свойствах ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира. Всасывание. После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300/100 мг среднегеометрические значения максимальной концентрации (Сmax) и площади под кривой 'концентрация-время' (AUCinf) нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг×ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Сmax (Тmax) составила 3,00 часа. Среднее арифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа. После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300/100 мг среднегеометрические значения показателей Сmax и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг×ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Сmax (Тmax) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа. Влияние пищи на пероральное всасывание. При приеме суспензии нирматрелвира и таблеток ритонавира вместе с пищей с высоким содержанием жиров незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15% от среднего значения Сmax и на 1,6% от среднего значения AUClast) по сравнению с приемом препарата натощак. Распределение. Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69%. Биотрансформация. Исследования in vitro по оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1А2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизмененном виде. Небольшое количество окислительных метаболитов обнаруживалось в кале и моче. Выведение. При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция нирматрелвира в неизмененном виде. Около 49,6 и 35,3% от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и калом соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, образующихся в результате реакций гидролиза. При этом в плазме крови единственным количественно определяемым веществом был неизмененный нирматрелвир. Особые группы пациентов. Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу. Пациенты с нарушением функции почек. По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (Сmax и AUC) были выше на 30 и 24% соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности Сmax была выше на 38%, AUC - на 87%, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности - выше на 48 и 204% соответственно. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90% доверительный интервал (ДИ)) AUCinf и Сmax нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78 (ДИ 70,65%, 138,12%) и 101,96% (ДИ 74,20%,140,11%) соответственно. Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучались. Расовые и этнические группы. Системная экспозиция препарата у японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников. Фармакокинетическое взаимодействие. При тестировании нирматрелвира отдельно в микросомах печени человека было показано, что CYP3A4 вносит основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира. Нирматрелвир не вызывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. По данным исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 2К, транспортных белков органических анионов (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В3) и белка-транспортера органических катионов (ОСТ) 2. В клинически значимых концентрациях у нирматрелвира существует потенциал ингибировать белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (MDR1), МАТЕ1, ОСТ1 и ОАТР1В1. Побочные действияПередозировка. Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с комбинацией нирматрелвира и ритонавира. Информацию о передозировке ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира. Лечение. Лечение передозировки препаратом АРПАКСЕЛ должно состоять из общих поддерживающих мер, включая мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфический антидот при передозировке препаратом АРПАКСЕЛ отсутствует. Особые указанияФакторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения. Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст ≥60 лет, ожирение (индекс массы тела 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования. Применение препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром возможно только под наблюдением врача. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. При назначении лекарственного препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром женщинам с детородным потенциалом, в том числе в постменопаузе менее 2 лет, необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата. Женщинам с детородным потенциалом следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром. Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром. Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами. Применение препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром, являющимся ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3 А, у пациентов, уже получающих препарат АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A. Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию нирматрелвира/ритонавира соответственно. Применение при беременности и лактацииЖенщины с детородным потенциалом. Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы предоставить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром. Женщинам с детородным потенциалом следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром. Информацию о применении ритонавира при беременности и в период грудного вскармливания см. в инструкции по применению ритонавира. При назначении лекарственного препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром женщинам с детородным потенциалом (в том числе в постменопаузе менее 2 лет) необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата. Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром. Беременность. Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют. Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились. Нирматрелвир. При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона/плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода. Необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира. Период грудного вскармливания. Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влиянии на выработку молока. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения препаратом АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром и на 7 дней после приема последней дозы препарата и ритонавира. Фертильность. Нет данных о влиянии ни комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека. Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс. ВзаимодействиеРитонавир является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются СYP3А. Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями. Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 → CYP2D6. Ритонавир также имеет высокое сродство к Р-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик. Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств и снизить или сократить их терапевтический эффект. Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которое может привести к потенциально значимому взаимодействию, следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск. Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и, таким образом, терапевтический эффект препарата АРПАКСЕЛ. В качестве консервативной меры для препарата АРПАКСЕЛ следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг 2 раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг 2 раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с другими антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности лечения препаратом АРПАКСЕЛ. Условия храненияПри температуре не выше 25 °С Срок годности2 года Условия отпуска из аптекПо рецепту Вопросы, ответы, отзывы по препарату АРПАКСЕЛПосмотреть вопросы по препарату Вы можете воспользовавшись бесплатной консультацией фармацевта, провизора.
|