Препарат Энспринг показан в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией для лечения взрослых и подростков ≥12 лет с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита с антителами (IgG) к аквапорину-4.
Раствор для подкожного введения
Повышенная чувствительность к сатрализумабу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе.
Беременность и период грудного вскармливания.
Дети <12 лет.
Одновременное применение с живыми, в том числе ослабленными, вакцинами.
С осторожностью.
Нарушение функции почек.
Нарушение функции печени.
Одновременный прием или отмена препарата Энспринг у пациентов, получающих субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом.
Язва кишечника или дивертикулит в анамнезе.
Общие рекомендации.
Замена препарата Энспринг на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.
Во избежание медицинских ошибок перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на шприц-тюбике и убедиться, что используемый для введения препарат представляет собой препарат Энспринг.
Рекомендуемый режим дозирования.
Препарат Энспринг следует вводить в виде подкожной инъекции.
Препарат Энспринг можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральными глюкокортикостероидами, азатиоприном или микофенолата мофетилом. См. инструкцию по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.
Нагрузочная доза.
Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 120 мг подкожно каждые 2 недели (первое введение на неделе 0, второе введение на неделе 2 и третье введение на неделе 4) - всего 3 инъекции.
Поддерживающая доза.
Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 120 мг подкожно каждые 4 недели.
Способ применения.
Препарат рекомендуется вводить в области живота и бедер. Следует чередовать места инъекций и никогда не вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением или повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением.
Подробное руководство по использованию препарата Энспринг представлено ниже. Первое введение необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного медицинского специалиста.
По решению лечащего врача взрослый пациент/лицо, осуществляющее уход за пациентом, может вводить препарат Энспринг дома при условии соблюдения техники проведения инъекции.
При появлении симптомов серьезных аллергических реакций пациенты/лица, осуществляющие уход за пациентом, должны незамедлительно обратиться за медицинской помощью и подтвердить с медицинским специалистом возможность продолжения применения препарата Энспринг.
|
|
В клинических исследованиях препарата Энспринг у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита отмечалось снижение показателей С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и комплемента (С3, С4 и СН50).
Механизм действия.
Сатрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело из подкласса иммуноглобулинов G2 (IgG2), которое связывается как с растворимым, так и с мембранным человеческим рецептором интерлейкина-6 (IL-6R), и таким образом предотвращает передачу сигнала по нисходящему пути через эти рецепторы. Интерлейкин-6 (IL-6) является многофункциональным цитокином, который продуцируется различными типами клеток и участвует в различных воспалительных процессах, таких как активация В-клеток, дифференцировка В-клеток в плазмобласты и выработка аутоантител, Th17-клеточная активация и дифференцировка, ингибирование регуляторных Т-клеток, изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера. Уровни IL-6 повышаются у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита в спинномозговой жидкости и сыворотке крови в периоды активности заболевания. Некоторые функции IL-6 вовлечены в патогенез оптиконевромиелита и заболеваний спектра оптиконевромиелита, включая выработку патологических аутоантител к AQP4 (аквапорин 4, белок семейства водных каналов, который, главным образом, экспрессируется астроцитами в центральной нервной системе).
Доклинические данные по безопасности.
Канцерогенность.
Исследований канцерогенности с целью определения канцерогенного потенциала сатрализумаба у грызунов не проводилось. В 6-ти месячном исследовании хронической токсичности у яванских макак пролиферирующих очагов не отмечалось.
Генотоксичностъ.
Исследований генотоксичности с целью определения мутагенного потенциала сатрализумаба не проводилось.
Не ожидается, что антитела будут оказывать влияние на ДНК.
Влияние на фертильность.
При длительном введении сатрализумаба обезьянам влияния на репродуктивные органы самцов и самок не наблюдалось.
Репродуктивная токсичность.
В ходе пренатального применения (до родов) сатрализумаба в дозах до 50 мг/кг 1 раз в неделю у беременных обезьян и их потомства (постнатальная экспозиция) не было выявлено какого-либо нежелательного влияния на материнский организм, развитие плода, исход беременности или выживаемость и развитие потомства, включая обучаемость. Концентрации сатрализумаба в грудном молоке были очень низкими (<0.9% от соответствующей концентрации препарата в плазме матери).
Прочее.
Токсичность при повторном введении.
Доклиническое изучение применения препарата у обезьян (вид с перекрестной реактивностью к сатрализумабу) не выявило отдельных рисков для человека на основании конечных точек исследований фармакологической безопасности, острой токсичности и токсичности при повторном введении. Не наблюдалось каких-либо токсических изменений, связанных с введением сатрализумаба, при повторном подкожном введении у яванских макак в дозах до 50 мг/кг 1 раз в неделю в 4-х и 26-ти недельном исследовании токсичности.
Единственным релевантным изменением в данных исследованиях было повышение уровня IL-6 в крови, которое считается результатом фармакологического действия сатрализумаба (нейтрализующее действие в отношении IL-6R). При этом повышение уровня IL-6 в крови не было связано с какими-либо нежелательными эффектами.
Введение сатрализумаба вызывало иммунный ответ с образованием антител к лекарственному препарату (АтП) у большинства животных, однако это не влияло на фармакологический ответ и не приводило к развитию каких-либо нежелательных явлений.
Местная переносимость.
Применение сатрализумаба в лекарственной форме для подкожного введения не вызывало каких-либо нежелательных реакций в месте инъекции у обезьян.
Тканевая перекрестная реактивность.
Тканевая перекрестная реактивность к сатрализумабу была обнаружена в тканях обезьяны и человека, экспрессирующих IL-6R. Релевантной тканевой перекрестной реактивности в других тканях обнаружено не было.
Синдром высвобождения цитокинов.
На основании результатов исследований крови человека in vitro риск высвобождения провоспалительных цитокинов при применении сатрализумаба (с учетом частоты и повышения уровня цитокинов) считается низким.
Иммуногенность.
В опорных клинических исследованиях сатрализумаба как в комбинации с иммуносупрессивной терапией, так и в монотерапии, АтП наблюдались у 41% и 71% пациентов, соответственно. Способность АтП нейтрализовывать связывание препарата Энспринг неизвестна.
Экспозиция препарата у пациентов с АтП была ниже, однако влияния на безопасность или явного влияния на показатели эффективности и фармакодинамики, указывающих на таргетное связывание, не было.
Терапия сатрализумабом приводила к сходному снижению риска развития признанного рецидива в опорных клинических исследованиях, независимо от различающихся показателей АтП в данных исследованиях. У пациентов с более высокой массой тела и низкой экспозицией препарата с большей вероятностью развивались АтП (независимо от фоновой терапии иммуносупрессантами), однако эффект от лечения был сопоставим во всех группах пациентов с различной массой тела как при применении сатрализумаба в комбинации с иммунносупрессивной терапией, так и в монотерапии. Рекомендуемая доза подходит всем пациентам, необходимость в прерывании лечения или изменения дозы у пациентов с АтП отсутствует.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика препарата Энспринг была изучена у здоровых добровольцев (европеоидной расы и японцев), пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита. Фармакокинетика у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита при применении препарата Энспринг в рекомендованной дозе была изучена с использованием методов анализа популяционной фармакокинетики на основании данных, полученных у 154 пациентов.
Показатель концентрация-время препарата Энспринг у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита был точно описан с помощью двухкамерной популяционной фармакокинетической модели с параллельным линейным и мишень-опосредованным (Михаэлис-Ментен) выведением и подкожным всасыванием первого порядка. Параметры клиренса и объема распределения препарата Энспринг аллометрически масштабировали в зависимости от массы тела (посредством функции мощности с зафиксированными коэффициентами мощности 0.75 и 1 для параметров клиренса и объема распределения, соответственно). Было показано, что масса тела является значимой ковариатой; при этом клиренс и центральный объем распределения у пациентов с массой тела 123 кг (97.5 процентиль распределения по массе тела) повышались на 71.3% и 105% соответственно по сравнению с пациентом с массой тела 60 кг.
Равновесное состояние показателей фармакокинетики достигалось после введения препарата в нагрузочной дозе в течение 8 недель и составило среднее значение (+ стандартное отклонение, СО) 19.7 (12.2) мкг/мл для минимальной концентрации (Cmin), 31.5 (14.9) мкг/мл для максимальной концентрации (Сmax) и 737 (386) мкг.мл/сутки для площади под кривой "концентрация-время" (AUC). Применение фоновой иммунотерапии не оказывало влияние на фармакокинетику препарата.
Всасывание.
Константа скорости всасывания препарата Энспринг составила 0.251 1/сутки (95% доверительный интервал, ДИ: 0.216-0.285), что соответствует полупериоду всасывания (~3 дня) при применении в рекомендованной дозе. Биодоступность была высокой (85.4%, 95% ДИ: 79.5-95.3%).
Распределение.
Препарат Энспринг подвергается двухфазному распределению. Центральный объем распределения составил 3.46 л (95% ДИ: 3.21-3.97), периферический объем распределения составил 2.07 л (95% ДИ: 1.78-2.59), интеркомпартментный клиренс - 0.336 л/сутки (95% ДИ: 0.261-0.443).
Метаболизм.
Метаболизм препарата Энспринг специально не изучался, поскольку моноклональные антитела выводятся, преимущественно, посредством катаболизма.
Выведение.
Общий клиренс препарата Энспринг зависит от концентрации. Установлено, что линейный клиренс составляет 0.0601 л/сутки (95% ДИ: 0.0524-0.0695; расчетное значение составляет приблизительно половину общего клиренса в равновесном состоянии при применении препарата в рекомендованной дозе у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита). Соответствующий терминальный период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 30 дней (диапазон 22-37 дней) согласно объединенным данным опорных клинических исследований.
Особые группы пациентов.
Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита показал, что возраст, пол и раса не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сатрализумаба. Хотя масса тела оказывает влияние на фармакокинетику сатрализумаба, коррекция дозы с учетом указанных демографических факторов не рекомендуется.
Пациенты детского возраста.
Данные, которые были получены у 8 подростков (13-17 лет) при применении препарата согласно режиму дозирования у взрослых пациентов, показали, что популяционные фармакокинетические параметры сатрализумаба у подростков не отличаются значительным образом от таковых у взрослых.
Таких образом, необходимость в коррекции дозы отсутствует.
Пациенты пожилого возраста.
Отдельных исследований для изучения фармакокинетики сатрализумаба у пациентов >65 лет не проводилось, однако пациенты с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита от 65 до 74 лет принимали участие в опорных клинических исследованиях.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, полученных у этих пациентов, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику сатрализумаба.
Пациенты с нарушением функции почек.
Специального исследования по оценке влияния нарушения функции почек на фармакокинетику сатрализумаба не проводилось. Однако пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина <80 мл/мин и ≥50 мл/мин) принимали участие в опорных клинических исследованиях. Как и ожидалось, на основании известного механизма клиренса сатрализумаба влияния на фармакокинетику у данных пациентов не отмечалось, таким образом, коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени.
Специального исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику сатрализумаба не проводилось.
В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.
Инфекции.
Следует отложить введение препарата Энспринг у пациентов с активными инфекциями до взятия активных инфекций под контроль.
Туберкулез.
Согласно рекомендациям для других иммуномодулирующих средств, перед началом терапии препаратом Энспринг всех пациентов следует проверить на наличие латентного туберкулеза. Пациентам с латентным туберкулезом необходимо провести стандартную антибактериальную терапию перед началом лечения препаратом Энспринг.
Вакцинация.
Не следует одновременно применять препарат Энспринг с живыми, в том числе ослабленными, вакцинами, поскольку клиническая безопасность такого сочетания не установлена. Интервал между введением живых вакцин и началом терапии препаратом Энспринг определяется в соответствии с действующими руководствами по вакцинации при применении иммуномодулирующих/иммуносупрессивных препаратов.
Данные по эффектам вакцинации у пациентов, получающих препарат Энспринг, отсутствуют. Рекомендуется завершить все необходимые иммунизации согласно действующим руководствам по иммунизации перед началом терапии препаратом Энспринг.
Лабораторные показатели функции печени.
При применении препарата Энспринг наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз. Большинство явлений были <5х ВГН, не приводили к приостановке или прекращению лечения и разрешались в период терапии препаратом Энспринг.
Следует мониторировать активность АЛТ и ACT каждые 4 недели в течение первых трех месяцев терапии, затем каждые 3 месяца в течение одного года, далее - в зависимости от клинических показаний.
Реактивация гепатита В.
При применении препаратов биологического происхождения наблюдались случаи реактивации гепатита В. Пациенты с положительными результатами анализов на гепатит исключались из клинических исследований препарата Энспринг.
Число нейтрофилов.
При применении препарата Энспринг наблюдалось снижение числа нейтрофилов.
Следует мониторировать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, далее - в зависимости от клинических показаний.
Злоупотребление приемом препарата или лекарственная зависимость.
Исследования по изучению злоупотребления приемом препарата или лекарственной зависимости не проводились. Однако, согласно доступным данным нет доказательств того, что применение препарата Энспринг может привести к лекарственной зависимости.
Злокачественные новообразования.
Иммуномодулирующие средства могут повышать риск развития злокачественных новообразований. Влияние лечения препаратом Энспринг на развитие злокачественных новообразований неизвестно.
Активация системы комплемента.
Терапия ингибиторами рецепторов IL-6 может привести к активации системы комплемента. На основании имеющихся клинических данных при применении препарата Энспринг такого влияния не наблюдалось. Однако, в связи с ограниченными данными, этот риск при применении препарата Энспринг не может быть точно оценен.
Демиелинизирующие заболевания ЦНС.
В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 отмечались случаи развития других воспалительных заболеваний ЦНС. Следует обратить внимание на симптомы, указывающие на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС. Однако, в связи с ограниченными данными, этот риск при применении препарата Энспринг не может быть точно оценен.
Перфорация дивертикула/кишечника.
В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 у пациентов с ревматоидным артритом отмечались случаи перфорации дивертикула и кишечника. Пациенты с дивертикулитом в анамнезе исключались из опорных исследований препарата Энспринг. Повышенный риск перфорации дивертикула/кишечника, который отмечался при применении других ингибиторов рецепторов IL-6, не может быть исключен при лечении препаратом Энспринг. У пациентов с язвой кишечника или дивертикулитом в анамнезе препарат Энспринг следует применять с осторожностью. В случае острой боли в животе пациентов следует незамедлительно проверить для раннего обнаружения перфорации органов желудочно-кишечного тракта.
Особые группы пациентов.
Пациенты детского возраста.
Безопасность и эффективность препарата Энспринг изучали у ограниченного числа подростков ≥12 лет. Результаты изучения фармакокинетики, эффективности и безопасности соответствовали таковым у взрослых.
Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов <12 лет еще не изучались.
Пациенты пожилого возраста.
Безопасность и эффективность препарата Энспринг изучались у пациентов ≤74 лет.
Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов >74 лет не изучались.
Пациенты с нарушением функции почек.
Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов с нарушением функции почек специально не изучались, однако препарат Энспринг представляет собой моноклональное антитело и преимущественно выводится путем катаболизма (а не почками). Таким образом, не ожидается, что пациентам с нарушением функции почек потребуется коррекция дозы. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях, фармакокинетика сатрализумаба у таких пациентов не изменялась.
Пациенты с нарушением функции печени.
Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов с нарушением функции печени не изучались.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности.
Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Исследований по изучению влияния препарата Энспринг на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, согласно доступным данным нет доказательств того, что применение препарата Энспринг может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Фертильность.
Данные клинических исследований по влиянию препарата Энспринг на фертильность у человека отсутствуют. Результаты изучения препарата у животных показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок.
Беременность.
Исследования у обезьян не выявили повреждающего действия в рамках репродуктивной токсичности.
Данные по применению препарата Энспринг у беременных женщин отсутствуют. Применение препарата при беременности противопоказано.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выводится ли препарат Энспринг с грудным молоком у человека или подвергается системной абсорбции после проглатывания с молоком. Тем не менее, IgG выводятся с грудным молоком у человека, также имеются доказательства выведения сатрализумаба с грудным молоком у животных. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Отдельных исследований лекарственных взаимодействий для препарата Энспринг не проводилось.
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния азатиоприна, глюкокортикостероидов или микофенолата мофетила на клиренс препарата Энспринг.
У взрослых пациентов применение препарата Энспринг изучено в комбинации:
- с пероральным глюкокортикостероидом (в дозе до 15 мг/сутки эквивалента преднизолона) ИЛИ
- с азатиоприном (в дозе до 3 мг/кг/сутки) ИЛИ
- с микофенолата мофетилом (в дозе до 3000 мг/сутки).
У подростков применение препарата Энспринг изучено в комбинации:
- с азатиоприном (в дозе до 3 мг/кг/сутки) и пероральным глюкокортикостероидом (в дозе до 15 мг/сутки эквивалента преднизолона) ИЛИ
- с микофенолата мофетилом (в дозе до 3000 мг/сутки) и пероральным глюкокортикостероидом (в дозе до 15 мг/сутки эквивалента преднизолона).
В ходе исследования применение препарата Энспринг у подростков также допускалось в комбинации:
- с азатиоприном (в дозе до 3 мг/кг/сутки) ИЛИ
- с микофенолата мофетилом (в дозе до 3000 мг/сутки) ИЛИ
- с пероральным глюкокортикостероидом (в дозе до 15 мг/сутки эквивалента преднизолона).
Возможное влияние препарата Энспринг на снижение экспозиции одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся изоферментами цитохрома CYP450, посредством блокады сигнального пути IL-6, изучали с использованием различных подходов на фармакокинетической модели, основанной на физиологии.
Было показано, что подавление передачи сигнала IL-6 при терапии препаратом Энспринг от низких исходных уровней IL-6, отмечавшихся в клинических исследованиях, будет оказывать только небольшое влияние на экспозицию диапазона проб субстратов CYP450 (≤15% уменьшение AUC для всех субстратов CYP 1А2, ЗА4, 2D6, 2С19). Это указывает на то, что риск лекарственного взаимодействия является низким, однако при применении препарата Энспринг или его отмене у пациентов, одновременно получающих субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом, следует соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие индивидуально контролируемые дозы препаратов, метаболизируемых CYP450 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), должны находиться под наблюдением в момент начала и в момент окончания терапии препаратом Энспринг, при необходимости доза этих веществ может быть скорректирована. Учитывая длительный период полувыведения, влияние препарата Энспринг на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения лечения.
При температуре 2-8 °С
2 года
По рецепту
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск и заказ лекарств в аптеках. |