Визимпро

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Дакомитиниб является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста человека (HER) (EGFR/HER1, HER2 и HER4), обладающим клинической активностью в отношении мутантного EGFR с делециями в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21. Дакомитиниб селективно и необратимо связывается со своими мишенями семейства HER, тем самым обеспечивая длительное ингибирование. Дакомитиниб демонстрирует зависимое от дозы ингибирование мишеней и противоопухолевую эффективность у мышей, которым пересадили ксенотрансплантаты опухоли человека, управляемые мишенями семейства HER, включая мутантный EGFR.

После перорального введения дакомитиниб распределяется в мозге мышей приблизительно с одинаковой средней концентрацией в мозге и плазме крови. Дакомитиниб проявляет целевое ингибирование и противоопухолевую эффективность у мышей, которым вводили дозу дакомитиниба перорально, по сравнению с контрольными мышами с внутричерепными ксенотрансплантатами опухоли человека, управляемыми EGFR.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После однократного приема дакомитиниба в дозе 45 мг средняя пероральная биодоступность дакомитиниба7 составляет 80% по сравнению с внутривенным введением, причем Сmax наступает через 5-6 часов после перорального приема. После ежедневного приема дакомитиниба в дозе 45 мг равновесное состояние достигалось в течение 14 дней. Пища не влияет на биодоступность в клинически значимой степени. Дакомитиниб можно принимать вместе с пищей или без нее. Дакомитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP - breast cancer resistance protein). Однако, основываясь на пероральной биодоступности 80%, эти мембранные транспортные белки вряд ли окажут какое-либо влияние на абсорбцию дакомитиниба.

Распределение.

Дакомитиниб в значительной степени распределяется по всему организму со средним равновесным объемом распределения 1890 л после внутривенного введения. В условиях in vitro связывание дакомитиниба с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98% и не зависит от концентрации препарата.

Метаболизм.

Основными путями метаболизма в организме человека дакомитиниба являются окисление и конъюгирование с глутатионом. После однократного перорального приема дакомитиниба с радиоактивной меткой [14С] в дозе 45 мг, циркулирующим метаболитом с наибольшей концентрацией являлся о-десметилдакомитиниб. Этот метаболит проявлял фармакологическую активность, in vitro сходную с активностью дакомитиниба в результатах биохимических анализов in vitro. В кале основными компонентами, связанными с лекарственным препаратом, являлись дакомитиниб, о-десметилдакомитиниб, конъюгат дакомитиниба с цистеином и моноокисленный метаболит дакомитиниба. Исследования in vitro показали, что основным изоферментом CYP, участвующим в образовании о-десметилдакомитиниба, являлся CYP2D6, в то время как CYP3A4 способствовал образованию других незначительных окислительных метаболитов.

Выведение.

Период полураспада дакомитиниба в плазме крови составляет от 54 до 80 часов. У шести здоровых добровольцев мужского пола, получивших одну пероральную дозу дакомитиниба с радиоактивной меткой [14С], медианное количество на уровне 82% от суммарной принятой радиоактивной дозы было выведено за 552 дня. Основным путем элиминации было выведение через кишечник (79 дозы), и 3% дозы выводилось почками.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

Совместный прием дакомитиниба и ингибиторов CYP2D6.

Совместный однократный пероральный прием дакомитиниба в дозе 45 мг и пароксетина (30 мг), мощного ингибитора CYP2D6, приводил к увеличению воздействия дакомитиниба на 37% (AUC). Изменение распределения дакомитиниба вследствие совместного применения пароксетина вряд ли будет клинически значимым, и коррекция дозы дакомитиниба при одновременном применении с ингибитором CYP2D6 не требуется.

Совместный прием дакомитиниба и субстратов CYP2D6.

Совместный однократный пероральный прием дакомитиниба в дозе 45 мг увеличивал среднее воздействие (AUC и Сmax) декстрометорфана, зонда субстрата CYP2D6, на 855% и 874%, соответственно, по сравнению с приемом только декстрометорфана. Эти результаты демонстрируют, что дакомитиниб может увеличивать воздействие других лекарственных препаратов (или уменьшать воздействие активных метаболитов), метаболизируемых преимущественно CYP2D6. Одновременное применение препаратов, метаболизм которых в высокой степени опосредован CYP2D6, с дакомитинибом может потребовать коррекции дозы дакомитиниба или его замены альтернативным лекарственным средством. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг на предмет чрезмерного или пониженного действия препарата.

Совместное применение дакомитиниба с лекарственными препаратами, повышающими значение pH желудочного сока

Растворимость дакомитиниба в воде зависит от значения pH, при этом низкое (кислотное) значение pH приводит к более высокой растворимости. Данные исследования у здоровых субъектов показали, что одновременный прием дакомитиниба в дозе 45 мг однократно с несколькими дозами ингибиторов протонного насоса (ИПН) рабепразола 40 мг снижало Сmax дакомитиниба и AUCinf (площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме крови от времени от нулевой отметки времени до бесконечности) примерно на 51% и 30%, соответственно, по сравнению с приемом только препарата ВИЗИМПРО в дозе 45 мг. При лечении препаратом ВИЗИМПРО следует избегать приема ИПН.

Основываясь на данных, полученных у 8 пациентов со злокачественным новообразованием из исследования А7471001, явного влияния приема местных антацидов на Сmax и AUCinf дакомитиниба выявлено не было. Основываясь на данных, полученных от 16 пациентов со злокачественным новообразованием в нескольких исследованиях, не было очевидного влияния антагонистов Н2-рецепторов на минимальную равновесную остаточную концентрацию дакомитиниба.

Влияние дакомитиниба и о-десметилдакомитиниба на ферменты CYP.

В условиях in vitro дакомитиниб и его метаболит о-десметилдакомитиниб обладают низким потенциалом ингибирования активности CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях, но они могут ингибировать активность CYP2D6.

В условиях in vitro дакомитиниб обладает низким потенциалом индуцировать CYP1А2, CYP2B6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях.

Влияние дакомитиниба на белки-переносчики лекарственных средств.

В условиях in vitro дакомитиниб обладает низким потенциалом ингибирования активности белков-переносчиков лекарственных средств P-gp (системно), транспортера органических анионов (ОАТ)1 и ОАТ3, транспортера органических катионов (ОАТ)2, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР)1В1 и ОАТР1В3, но может ингибировать активность P-gp (в желудочно-кишечном тракте [ЖКТ]), BCRP (системно и в ЖКТ) и ОСП в клинически значимых концентрациях

Влияние дакомитиниба на ферменты UGT.

В условиях in vitro дакомитиниб обладает низким потенциалом ингибирования уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 и UGT2B15, но может ингибировать UGT1А1 в клинически значимых концентрациях.

Особые группы пациентов.

Возраст, раса, пол, масса тела.

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, возраст, раса, пол и масса тела пациента не оказывают клинически значимого влияния на прогнозируемую равновесную остаточную концентрацию дакомитиниба.

Пациенты с нарушением функции печени.

В ходе специального исследования по оценке применения препарата у пациентов с нарушением функции печени после однократного перорального приема препарата ВИЗИМПРО в дозе 30 мг воздействие дакомитиниба (AUC и Сmax) не изменялось у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и снижалось на 15% и 20%, соответственно, у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс Б по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Во втором специальном исследовании у пациентов с нарушением функции печени после однократного перорального приема ВИЗИМПРО в дозе 30 мг уровень воздействия дакомитиниба не изменялся по AUCinf и увеличивался на 31% по Сmax у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Кроме того, на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных 1381 пациента, из которых у 158 пациентов имелось нарушение функции печени легкой степени согласно критериям Национального института онкологии США (NCI - National Cancer institute) (уровень общего билирубина ≤верхняя граница нормы (ВГН) и уровень аспартатаминотрансфераза (ACT) >ВГН или уровень общего билирубина >1,0-1,5 х ВГН при любом уровне ACT), нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияния на фармакокинетику дакомитиниба. В связи с небольшим числом пациентов в группе с нарушением функции печени средней степени (уровень общего билирубина >1,5-3×ВГН и любой уровень ACT), данные по изменению фармакокинетики дакомитиниба получены не были.

Пациенты с нарушением функции почек.

Приблизительно 3% разовой дозы 45 мг с [14С] выделялось почками. Клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой (60 мл/мин ≤ КлКр <90 мл/мин) и средней (30 мл/мин ≤ КлКр <60 мл/мин) степени тяжести, не изменяет фармакокинетику дакомитиниба, по сравнению с пациентами с нормальной (КлКр >90 мл/мин) функцией почек. В связи с небольшим числом пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени [КлКр <30 мл/мин], данные об изменении фармакокинетики дакомитиниба получены не были. У пациентов, нуждающихся в проведение гемодиализа, фармакокинетика дакомитиниба не изучалась.

Электрофизиология сердца.

Влияние дакомитиниба на интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений (QTc), оценивали с помощью совмещенных по времени электрокардиограмм (ЭКГ), по которым оценивали изменение интервала от исходного значения, и данные по фармакокинетике у 32 пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на поздней стадии. Дакомитиниб не удлинял интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени при терапевтических максимальных концентрациях, ожидаемых после однократного приема дозы 45 мг одни раз в день.