Монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ).
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
- Гиперчувствительность к препарату или любому компоненту препарата в анамнезе;
- Детский возраст до 18 лет;
- Нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести.
Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза препарата составляет 10 мг/кг массы тела внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели.
Применение препарата следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до тех пор, пока наблюдается эффект или не возникнут неприемлемые токсические эффекты. Пациенты с прогрессирующим заболеванием по результатам рентгеновского обследования, не связанным клиническим ухудшением, которое определялось, как отсутствие новых или усиления уже существовавших симптомов, отсутствие ухудшения общего состояния более 2 недель и отсутствие потребности в применении резервной терапии, могут продолжать лечение.
Премедикация.
Перед первыми 4 инфузиями препарата пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.
Коррекция дозы.
Повышение или снижение дозы препарата не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения.
|
|
Авелумаб - человеческий иммуноглобулин G1 (IgGl), моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).
Фармакокинетика.
Распределение.
Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени - во внеклеточном пространстве. Объем распределения в равновесном состоянии составлял 4,72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением объем распределения авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.
Выведение.
Общий системный клиренс составляет 0,59 л/день. Согласно результатам анализа общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение коэффициент вариации, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32,1% (КВ 36,2%).
Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 недель (2-3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели, с системным накоплением примерно в 1,25 раза. Период полувыведения (Т1/2) при рекомендуемой дозе составляет 6,1 дня, по данным популяционного фармакокинетического (ФК) анализа
Особые группы пациентов.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30-204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.
Пациенты с нарушением функции почек.
В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин, клиренс креатинина по формуле Кокрофга-Голта (КлКр); n=673), умеренной (СКФ 30-59 мл/мин, n=320) почечной недостаточностью и пациентами с нормальной (СКФ ≥90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени.
В популяционном ФК анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ВГН или ACT >ВГН, или билирубин в 1-1,5 раз выше ВГН, n=217) степени и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и АСТ≥ ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального Института Рака (NСI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1,5-3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (уровень билирубина в >3 раза выше BГН) применение авелумаба не изучалось.
Применение препарата чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в том числе выраженной степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата.
Безопасность препарата оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями, в том числе, МКМ, которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения препарата были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции.
Инфузионные реакции.
У пациентов, получающих препарат, были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в том числе повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения артериального давления, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат.
При развитии инфузионных реакций 1-ой степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-ой степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-ой степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.
В случае рецидива инфузионных реакций 1-ой или 2-ой степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола.
В клинических исследованиях у 98,6% пациентов с инфузионными реакциями, первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2,7% реакций были ≥3-ей степени тяжести. У остальных 1,4% пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-ой или 2-ой степени тяжести.
Иммуноопосредованные реакции.
Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне приема препарата были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом, применения кортикостероидов и/или поддерживающей терапии.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.
Иммуноопосредованный пневмонит.
У пациентов, получавших препарат, наблюдались случаи пневмонита, в том числе один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-ой степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-ей и 4-ой степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-ой степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит.
У пациентов, получавших препарат, наблюдались случаи гепатита, в том числе два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов гепатита, и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением).
Применение препарата следует временно прекратить при развитии гепатита 2-ой степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-ей и 4-ой степени тяжести.
Иммуноопосредованный колит.
У пациентов, получавших препарат, наблюдались случаи колита, У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита, и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата следует временно прекратить при развитии колита 2-ой или 3-ей степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-ой степени тяжести или рецидиве колита 3-ей степени тяжести.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
У пациентов, получавших препарат, наблюдались случаи нарушений функции щитовидной железы недостаточности надпочечников и сахарного диабета 1 типа.
У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов эндокринопатий. Препарат следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3-ей и 4-ой степени тяжести до устранения симптомов.
Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз).
Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе - антитиреоидные препараты по мере необходимости.
Применение препарата следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-ей или 4-ой степени тяжести.
Надпочечниковая недостаточность.
У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после её завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥3 степени тяжести следует назначить кортикостероиды (1-2 мг/кг в сутки преднизона внутривенно или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг в сутки или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-ей или 4-ой степени тяжести препарат следует временно отменить.
Сахарный диабет 1 типа.
Препарат может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥3-ей степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом БАВЕНСИО и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом следует возобновить.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек.
Препарат может вызвать развитие нефрита. У пациентов следует контролировать повышение уровня креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-ой или 3-ей степени тяжести терапию препаратом следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥1-ой степени, а при развитии нефрита 4-ой степени тяжести, препарат следует отменить.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции.
Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миокардит, в том числе миокардит с летальным исходом, миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакции препарат следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-ой степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-ей степени тяжести или развитии реакций 4-ой степени тяжести препарат следует полностью отменить.
Пациенты, исключенные из клинических исследований.
Пациенты, имеющие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из исследования.
Содержание натрия.
Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу.
Беременность.
Данные относительно применения препарата у беременных женщин ограничены или отсутствуют.
Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, в моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммоноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.
Период грудного вскармливания.
Данные относительно секреции препарата в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.
Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами не ожидается.
Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке
2 года
Отпускают по рецепту
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск лекарств в аптеках. |