Метилдопа

Центральный альфа2-адреностимулятор. Оказывает гипотензивное действие вследствие снижения МОК и ЧСС, а позднее и уменьшения ОПСС. Образующийся в ЦНС метаболит препарата альфа-метилнорэпинефрин стимулирует постсинаптические альфа2-адренорецепторы продолговатого мозга, что приводит к торможению симпатической импульсации и снижению тонуса сосудов. Снижает ОПСС, вызывает ортостатическую гипотензию, умеренно подавляет активность ренина плазмы, уменьшает тканевую концентрацию серотонина, дофамина, эпинефрина. МОК и почечный кровоток существенно не изменяются, а объем плазмы увеличивается. При длительном применении способен вызывать регрессию гипертрофии ЛЖ с увеличением коллагена в миокарде. После приема первой дозы в ряде случаев вызывает кратковременную гипертензию. Во время физической нагрузки гипотензивный эффект выражен меньше. Замедляет синусный ритм; задерживает выведение Na+ и воды, повышает активность барорецепторов, что, возможно, обусловливает развитие рефрактерности при длительном (1-1.5 мес) лечении. Характерен синдром "отмены". Вызывает седацию, выраженность которой уменьшается через 2-3 нед после начала лечения. После приема внутрь максимальное снижение АД наступает через 4-6 ч и продолжается 1-2 сут; в течение первых нескольких дней лечения гипотензивный эффект постепенно увеличивается. При в/в введении снижение АД наступает через 2-3 ч, пик эффекта - через 3-5 ч, продолжительность - 6-10 ч. Увеличивает почечный кровоток.

Всасывание из ЖКТ - около 50%. Метаболизм начинается уже в слизистой оболочке ЖКТ (образуются ортосульфированные производные). TCmax - 2-6 ч, что соответствует максимальной выраженности гипотензивного эффекта, длительность действия - 24 ч. В печени образуются конъюгаты с сульфатами. Связь с белками плазмы - до 20%. Проникает через ГЭБ в ЦНС, где около 10% принятой дозы декарбоксилируется и бета-гидроксилируется в метилдофамин, а затем - в метилнорадреналин. T1/2 - 2 ч, не более 8 ч. Выводится почками, преимущественно в неизмененной форме, а также в виде ортосульфатных конъюгатов; почечный клиренс - 130 мл/мин. Выведение имеет биэкспоненциальный характер - I фаза у лиц с нормальной функцией почек составляет 100-120 мин (в этот период выводится 90%), II фаза при приеме внутрь - около 2 ч, при длительном приеме кумулирует. При тяжелой ХПН замедляется выведение (в I фазу выводится только 50%), при заболеваниях печени - метаболизм.

Артериальная гипертензия (легкой и средней тяжести, в т.ч. у беременных).

Гиперчувствительность, гемолитическая анемия, острый гепатит, цирроз печени, печеночная и/или почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани, паркинсонизм, депрессия, феохромоцитома, острый инфаркт миокарда, выраженный коронарный атеросклероз и атеросклероз сосудов головного мозга, одновременный прием ингибиторов МАО, леводопы, беременность, период лактации.C осторожностью. При наличии в анамнезе гепатита, острой недостаточности ЛЖ, диэнцефального синдрома.

Со стороны нервной системы: сонливость, вялость, заторможенность, паркинсонизм, паралич лицевого нерва, самопроизвольные хориоатетоидные движения, парестезии, пошатывание при ходьбе, головная боль, головокружение. Со стороны ССС: ортостатическая гипотензия, брадикардия, периферические отеки, гиперемия кожи верхней половины туловища, усиление стенокардии, усугубление явлений СН, редко - миокардит, перикардит. Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, глоссалгия, тошнота, рвота, диарея, гепатотоксичность, колит, панкреатит, повышение активности "печеночных" трансаминаз, желтуха. Со стороны органов кроветворения: редко - гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия. Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея. Со стороны мочеполовой системы: аменорея, снижение потенции и/или либидо. Аллергические реакции: сыпь, лихорадка, экзантема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Прочие: заложенность носа, воспаление слюнных желез, при длительном (более 6 мес) приеме в суточной дозе более 1 г возможен положительный прямой тест Кумбса.Передозировка. Симптомы: снижение АД, брадикардия, заторможенность, тремор, сонливость, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, атония кишечника. Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, диализ, возможно назначение адреностимуляторов.

При сочетании с ингибиторами МАО возможно усиление побочных эффектов: возможны как артериальная гипотензия, так и выраженная гипертензия (криз) с психомоторным возбуждением; с трициклическими антидепрессантами - уменьшение гипотензивного действия и появление тахикардии, возбуждения, головных болей. При сочетанном применении с леводопой - усиление противопаркинсонического действия, обусловленное торможением декарбоксилирования леводопы на периферии в результате действия метилдопы и повышением концентрации леводопы в ЦНС. Однако, если торможение декарбоксилирования преобладает в ЦНС, противопаркинсонический эффект леводопы снижается. При совместном применении с ЛС, содержащими леводопу+карбидопу, возможно развитие ортостатической гипотензии. В этом случае после приема ЛС больные должны в течение 1-2 ч находиться в горизонтальном положении. При применении с галоперидолом увеличивается вероятность развития деменции, с дигоксином (у пожилых) - СССУ. Для усиления гипотензивного эффекта целесообразно одновременное применение с гидралазином, диуретиками и нифедипином. При совместном применение с бета-адреноблокаторами возможно развитие ортостатической гипотензии, есть вероятность повышения АД. Одновременное назначение адреностимуляторов, индометацина и др. НПВП уменьшает выраженность гипотензивного эффекта. Комбинация с анксиолитическим ЛС (транквилизаторами) усиливает силу гипотензивного действия. При защелачивании мочи во время приема метилдопы действие ее усиливается, при закислении - уменьшается. У больных, получающих метилдопу во время общей анестезии, возможно развитие коллаптоидного состояния (целесообразно прекращение ее приема за 7-10 дней до общей анестезии). С осторожностью назначают больным, получающим метилдопу, ЛС для общей анестезии (фторотан или тиопентал натрий); этиловый эфир противопоказан. Повышает токсичность солей Li+, гепатотоксичность пероральных контрацептивов. Несовместим с резерпином, с осторожностью назначают с нейролептиками, хинидином, прокаинамидом, диакарбом.

Применение при беременности возможно (по строгим показаниям). В процессе лечения необходим контроль за функцией печени и картиной периферической крови. Может маскировать повышение температуры тела при инфекционных заболеваниях. Влияет на результаты определния мочевой кислоты, сыворочного креатинина и др. Моча больных, получающих метилдопу, при хранении приобретает темный цвет. При появлении положительного прямого теста Кумбса и гемолитической анемии требуется отмена препарата. Картина крови может нормализоваться самостоятельно; иногда требуется назначение ГКС. На время лечения исключить прием этанола. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.