Бейодайм
Показания к применению
- метастатический рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом при метастатическом или местно-рецидивирующем, неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания;
- неоадъювантная терапия рака молочной железы: в комбинации с доцетакселом при местно-распространенном, отечно-инфильтративном или раннем раке молочной железы (диаметр опухоли более 2 см) с гиперэкспрессией HER2 в составе схемы лечения, содержащей фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид (ФЭЦ) или карбоплатин.
Возможные заменители и групповые аналоги
Действующее вещество, группа
Лекарственная форма
Набор: Концентрат для приготовления раствора для инфузий + Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий
Противопоказания
- повышенная чувствительность к пертузумабу, трастузумабу, бензиловому спирту или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав компонентов препарата, или белку мыши;
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
- значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%;
- хроническая сердечная недостаточность в анамнезе;
- неконтролируемая артериальная гипертензия;
- недавно перенесенный инфаркт миокарда;
- серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
- предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м2;
- нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались);
- тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом.
С осторожностью: снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии Герцептином; значения ФВЛЖ <55%; предшествующее лечение кардиотоксичными лекарственными средствами, в том числе антрациклинами/циклофосфамидом или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; нарушения функции почек.
Как применять: дозировка и курс лечения
До начала лечения компонентами набора необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации >2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Необходимо использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса.
Компоненты набора (Перьета и Герцептин) вводят только внутривенно капельно! Вводить внутривенно струйно или болюсно нельзя!
Компоненты набора можно вводить в любой последовательности. В случае если перед введением Герцептина требуется премедикация, его следует вводить первым. После каждой инфузии Пьереты и до момента введения Герцептина или доцетаксела рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30-60 минут. Доцетаксел рекомендуется вводить после введения всех компонентов.
Режим дозирования
Перьета (пертузумаб) - компонент N1
Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 минут.
Нагрузочная доза Пьереты - 840 мг в виде 60-минутной внутривенной капельной инфузии.
Поддерживающая доза Пьереты - 420 мг каждые 3 недели в виде внутривенной капельной инфузии в течение 30-60 минут. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной.
Герцептин (трастузумаб) - компонент N2
Нагрузочная доза препарата - 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.
Поддерживающая доза Герцептина - 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели в виде внутривенной капельной инфузии в течение 30-90 минут. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Доцитаксел
При применении в комбинации с набором рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии, после чего препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть увеличена до 100 мг/м2 в последующих циклах.
Неоадъювантная терапия рака молочной железы
Препараты Перьета, Герцептин и доцетаксел применяются до проведения хирургической операции согласно описанному выше режиму дозирования. Применение показано в составе одной из следующих схем лечения раннего рака молочной железы:
- 4 цикла терапии в комбинации с доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (ФЭЦ);
- 3 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 цикла терапии набором в комбинации с доцетакселом;
- 6 циклов терапии в комбинации с доцетакселом и карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75 мг/м2 не рекомендовано).
После хирургической операции следует продолжать терапию Герцептином до момента, когда общая продолжительность терапии данным препаратом составит 1 год. Имеющихся данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать одновременное применение Перьеты с антрациклинами.
Длительность лечения: лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Пропуск в плановом введении
Перьета (пертузумаб) - компонент N1
Если перерыв в плановом введении Пьереты составил менее 6 недель, следует как можно раньше ввести препарат в дозе 420 мг в виде 30-60-минутной внутривенной капельной инфузии, не дожидаясь следующего планового введения. Если перерыв во введении Пьереты составил 6 недель и более, следует ввести препарат в начальной дозе 840 мг в виде 60-минутной внутривенной капельной инфузии.
Затем, спустя 3 недели, продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60-минутной внутривенной инфузии.
Герцептин (трастузумаб) - компонент N2
Если перерыв в плановом введении Герцептина составил менее 6 недель, следует как можно раньше ввести препарат в дозе 6 мг/кг, не дожидаясь следующего планового введения.
Если перерыв во введении Герцептина составил 6 недель и более, следует ввести препарат в нагрузочной дозе 8 мг/кг в виде внутривенной капельной инфузии продолжительностью примерно 90 минут. Затем, спустя 3 недели, продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 6 мг/кг каждые 3 недели.
Коррекция дозы
Снижение дозы каждого из компонентов не рекомендуется.
В случае если лечение одним из компонентов отменено, применение другого компонента также следует отменить.
В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия может быть продолжена, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Указания по модификации дозы доцетаксела приводятся в инструкции по медицинскому применению доцетаксела. При отмене доцетаксела лечение компонентами набора можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Нарушение функции левого желудочка
Терапия компонентами набора должна быть приостановлена как минимум на 3 недели в следующих случаях:
снижение ФВЛЖ до уровня ниже 40%;
значения ФВЛЖ 40-45% при снижении ФВЛЖ на >10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.
Возобновить лечение можно в том случае, если ФВЛЖ восстановится до уровня >45% или 40-45% при снижении на <10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения. Если по данным повторной оценки через 3 недели ФВЛЖ не увеличится или произойдет ее дальнейшее снижение, лечение следует отменить, если только польза для конкретного пациента не превосходит риск.
Инфузионные реакции
Инфузии должен проводить медицинский специалист, имеющий опыт лечения анафилаксии, а также доступ к средствам для оказания экстренной помощи.
При развитии инфузионной реакции следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение.
При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует немедленно прервать инфузию и полностью прекратить терапию.
Особые указания по дозированию
Коррекция дозы у пожилых пациентов и у пациентов старческого возраста не требуется.
Эффективность и безопасность компонентов набора пациентов с нарушением функции почек не изучались.
Эффективность и безопасность компонентов набора у пациентов с нарушением функции печени не изучались.
Приготовление раствора для инфузии
Компоненты набора (Перьета и Герцептин) должны применяться только последовательно. Разведение компонентов обязательно проводить в отдельных инфузионных пакетах!
Перьета (пертузумаб) - компонент N1
Внимание! Препарат не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности пертузумаба. Препарат следует разводить только в 0,9% растворе натрия хлорида. Препарат нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор Пьереты совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена и несодержащего ПВХ полиолефина. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Перьета (пертузумаб) не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий.
Из флакона (флаконов) следует отобрать весь жидкий концентрат и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация готового раствора составляет приблизительно 3,36 мг/мл (840 мг/250 мл) для нагрузочной и 1,68 мг/мл (420 мг/250 мл) для поддерживающей дозы.
Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.
В исключительных случаях приготовленный раствор Пьереты может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Герцептин (трастузумаб) - компонент N2
Внимание! Герцептин не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.
Герцептин нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Инструкция по приготовлению концентрата
Содержимое флакона с Герцептином растворяют в 20 мл поставляемой в наборе бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг Герцептина в 1 мл и имеющий рН 6.0.
Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона.
1. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг Герцептина, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.
2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!
При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь светло-желтый цвет.
Концентрат раствора Герцептина, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8°С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует уничтожить. Не замораживать!
В качестве растворителя Герцептина допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применение других растворителей не рекомендуется. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 часов при температуре 2-8°С и должен быть уничтожен по истечении этого времени. Не замораживать!
Инструкция по приготовлению раствора для инфузии
Определить объем концентрата:
объем, необходимый для введения нагрузочной дозы Герцептина , равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле:
Объем (мл) = масса тела (кг) х доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)
Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.
В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузий может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°С, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
|
|
Фармакологическое действие
Набор препаратов: Перьета (пертузумаб) концентрат для приготовления раствора для инфузий и
Герцептин (трастузумаб) лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, в комплекте с растворителем - бактериостатической водой для инъекций.
Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа), что может привести к остановке роста клеток и апоптозу.
Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).
Пертузумаб практически не проходит через гематоэнцефалический барьер.
Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека.
Трастузумаб - рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Побочные действия
Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением Пьереты в комбинации с Герцептином и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения.
Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3, были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.
Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой менее 10%, было нарушение функции левого желудочка, в том числе симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (хроническая сердечная недостаточность).
После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%), за исключением диареи (28.1%), сыпи (18.3%), инфекций верхних дыхательных путей (18.3%), головной боли (17%), назофарингита (17%), зуда (13.7%), повышенной утомляемости (13.4%), астении (13.4%), тошноты (12.7%) и артралгии (11.4%).
Неоадъювантная терапия рака молочной железы
В случае если компоненты набора в комбинации с доцетакселом применялись в течение 4 предоперационных циклов с последующими 3 постоперационными циклами терапии ФЭЦ, наиболее частыми нежелательными реакциями (>50%) были алопеция и нейтропения. Наиболее частой (>10%) нежелательной реакцией 3-4-й степени тяжести была нейтропения.
В случае если компоненты набора в комбинации с доцетакселом применялись в течение 3 предоперационных циклов после проведения 3 предоперационных циклов терапии ФЭЦ, наиболее частыми нежелательными реакциями (>50%) были диарея, тошнота и алопеция. Наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести были нейтропения и лейкопения.
В случае если компоненты набора применялись в комбинации с доцетакселом и карбоплатином в течение 6 предоперационных циклов, наиболее частыми нежелательными реакциями (>50%) были диарея и алопеция. Наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести были нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, лейкопения и диарея.
Метастатический рак молочной железы и неоадъювантная терапия рака молочной железы
Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении компонентов набора в комбинации с доцетакселом при метастатическом раке молочной железы и в исследованиях компонентов в комбинации с химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местнораспространенного, отечно-инфильтративного или раннего рака молочной железы.
Поскольку использовалась комбинация препаратов, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в том числе с летальным исходом).
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - гиперчувствительность/анафилактические реакции, инфузионные реакции/синдром высвобождения цитокинов.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита.
Нарушения психики: очень часто - бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий); часто - головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение.
Нарушения со стороны сердца: часто - нарушение функции левого желудочка; нечасто - хроническая сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - одышка, плевральный выпот; нечасто - интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь, патология ногтей; часто - зуд, сухость кожи, паронихий.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек различной локализации, боль, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит); часто - озноб.
Ниже представлена более подробная информация об отдельных нежелательных реакциях.
Дисфункция левого желудочка
У пациентов с метастатическим раком молочной железы частота дисфункции левого желудочка (ДЛЖ) и частота симптоматической ДЛЖ на фоне лечения компонентами набора и доцетакселом (6.6% и 1.5%, соответственно) были ниже, чем на фоне лечения только Герцептином и доцетакселом (8.6% и 1.8%, соответственно).
На фоне неоадъювантной терапии компонентами набора препарата в комбинации с доцетакселом (4 предоперационных цикла) наблюдалась более высокая частота ДЛЖ, чем на фоне неоадъювантного лечения только Герцептином и доцетакселом (7.5% и 1.9%, соответственно). При применении только компонентов набора зарегистрирован случай развития симптоматической ДЛЖ (хроническая сердечная недостаточность).
На фоне неоадъювантной терапии компонентами набора препарата и доцетакселом в течение 3 циклов перед операцией, которым предшествовали 3 цикла терапии ФЭЦ, частота ДЛЖ составила 9.3%, а частота симптоматической ДЛЖ - 1.3%.
На фоне неоадъювантной терапии компонентами набора, доцетакселом и карбоплатином частота ДЛЖ составила 6.6%, а частота симптоматической ДЛЖ - 1.3%.
Инфузионные реакции
Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, острые инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям.
На фоне терапии метастатического рака молочной железы, после введения только Пьереты большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 13.2% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1.0%) были повышение температуры тела, астения, озноб, повышенная утомляемость, гиперчувствительность, рвота и головная боль.
После одновременного (в один день) введения Пьереты, Герцептина и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (>1.0%) инфузионными реакциями были повышенная утомляемость, искажение вкусового восприятия, гиперчувствительность, миалгия, рвота.
На фоне неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы наблюдались сходные инфузионные реакции, большинство из которых были легкой и средней степени тяжести.
Реакции гиперчувствительности/анафилаксии
У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9.3% после одновременного (в один день) введения Герцептина и доцетаксела и 11.3% после одновременного введения Пьереты, Герцептина и доцетаксела; из данных явлений 2.5% и 2% соответственно характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-СТСАЕ, версия 3. В общей сложности у 0.5% пациентов после одновременного введения Герцептина и доцетаксела и у 1% пациентов после одновременного введения Пьереты, Герцептина и доцетаксела развилась анафилаксия. Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
На фоне неоадъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности была сходной. Случаи анафилаксии зафиксированы у 2.1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию компонентами набора и доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией.
Общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии в ходе неоадъювантной терапии компонентами набора, доцетакселом и карбоплатином составила 13.2%, при этом у 2.6% пациентов наблюдались реакции 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE (версия 3).
Отклонения от нормы лабораторных показателей
Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации Герцептина и доцетаксела одновременно с Пьеретой и без него у пациентов с метастатическим раком молочной железы, что согласуется с данными, полученными в пострегистрационном периоде.
Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении Герцептина по всем одобренным показаниям, в режимах, отличных от режима применения набора в комбинации с доцетакселом.
Герцептин часто применяется в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, а также после завершения лучевой терапии, поэтому определение причинно-следственной связи нежелательных реакций с одним из применяемых препаратов/лучевой терапией затруднено.
В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании Герцептина, являются: кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности, нейтропения) и нарушения со стороны легких.
Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.
Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония1, нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона; нечасто - сепсис.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения; часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; неизвестно - гипопротромбинемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; неизвестно - анафилактические реакции1, анафилактический шок1.
Нарушения со стороны обмена веществ: часто - снижение массы тела, анорексия; неизвестно - гиперкалиемия.
Нарушения психики: часто - тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор2, головокружение, головные боли; часто - периферическая нейропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонливость, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), атаксия; редко - парез; неизвестно - отек мозга.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; неизвестно - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - глухота.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повышение АД2, нарушение сердечного ритма2, сердцебиение2, трепетание (предсердий или желудочков)2, снижение фракции выброса левого желудочка3, "приливы"; часто - сердечная недостаточность (хроническая)1, суправентрикулярная тахиаритмия1, 2, кардиомиопатия, артериальная гипотензия1, 2, вазодилатация; нечасто - перикардиальный выпот; неизвестно - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "галопа".
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - хрипы1, 2, одышка1, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - бронхиальная астма, нарушение функции легких, фарингит; нечасто - плевральный выпот1; редко - пневмонит; неизвестно - легочный фиброз1, дыхательная недостаточность1, инфильтрация легких1, острый отек легких1, острый респираторный дистресс-синдром1, бронхоспазм1, гипоксия1, снижение насыщения гемоглобина кислородом1, отек гортани, ортопноэ, отек легкого.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, отек губ2, боли в животе, диспепсия, запор; часто - панкреатит, геморрой, сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко - желтуха; неизвестно - печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица2, алопеция, нарушение структуры ногтей; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит, крапивница; неизвестно - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, мышечная скованность2, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - заболевание почек; неизвестно - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно - олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия почек у плода.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - воспаление молочной железы/мастит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка; часто - периферические отеки, недомогание, мукозит, отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб.
1- нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.
2- нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями (точное процентное количество не установлено).
3 - нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.
Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности
Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих Герцептин, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-ей инфузий, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя следующие симптомы: озноб, лихорадка, сыпь, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль.
Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин совместно с химиотерапией или применялся в монотерапии.
Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии Герцептина, такие реакции ассоциировались с летальным исходом.
В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.
Дисфункция сердца
Хроническая сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении Герцептина и ассоциировалась с фатальным исходом.
У пациентов, получавших Герцептин, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм "галопа" или снижение фракции выброса левого желудочка.
В 3 базовых клинических исследованиях применения Герцептина в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно, симптоматическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (то есть без Герцептина), и у пациентов, получавших таксаны и Герцептин последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин совместно с таксанами (2.0%).
При применении Герцептина в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0.89% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 6.35%. Тяжелая ХСН была обратима в 70% случаев (обратимость определялась как минимум двумя последовательными повышениями показателя ФВЛЖ >50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 83.1% случаев.
Приблизительно 10% явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии Герцептином.
В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении Герцептина в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерпии паклитакселом. Для монотерапии Герцептином частота составила 6%-9%. В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2.2% у пациентов, получавших Герцептин и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.
Гематологическая токсичность
Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении Герцептина в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.
Нарушения со стороны легких
С применением Герцептина ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность.
Максимальная переносимая доза Пьереты (пертузумаб) не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.
В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.
В клинических исследованиях случаев передозировки Герцептина (трастузумаб) не наблюдалось. Введение препарата в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Герцептин в дозах >10 мг/кг переносился хорошо.
Особые указания
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование набора. Замена компонентов набора (Перьета (пертузумаб) или Герцептин (трастузумаб)) на какие-либо другие подобные биологические лекарственные препараты требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к компонентам Перьета (пертузумаб) и Герцептин (трастузумаб).
Лечение компонентами набора следует проводить только под наблюдением онколога.
Набор должен применяться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.
Перьета (пертузумаб)
Кардиотоксичность
На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая Пьерету, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Применение Пьереты и Герцептина в комбинации с доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ по сравнению с применением только препарата Герцептин 8 и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.
Эффективность и безопасность применения Пьереты не исследовались у пациентов с ФВЛЖ <50%; хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений <50% в ходе адъювантной терапии Герцептином; при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м2.
ФВЛЖ следует оценить перед применением Пьереты и регулярно (например, каждые 3 месяца) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40% или 40-45% при снижении на >10% от исходного уровня до лечения, применение Пьереты и Герцептина следует приостановить.
Если после повторной оценки, проведенной в период приблизительно 3-х недель, ФВЛЖ не улучшится или произойдет ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене терапии Пьеретой и Герцептином, если только не будет решено, что преимущества применения препарата для конкретного пациента превосходят риск.
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности
При применении Пьереты возможно развитие инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности. При введении Пьереты следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 минут после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 минут после их окончания.
При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены Пьереты с учетом степени тяжести, наблюдавшейся реакции, и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.
Фебрильная нейтропения
У пациентов, получающих терапию Пьеретой, Герцептином и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими терапию только Герцептином и доцетакселом, особенно в течение первых 3-х циклов терапии.
Минимальные значения числа нейтрофилов схожи у пациентов, получавших препарат ПерьетаR, Герцептин и доцетаксел, и у пациентов, получавших только Герцептин и доцетаксел.
Таким образом, более высокая частота фебрильной нейтропении у пациентов, получающих препарат ПерьетаR, может быть связана с более высокой частотой мукозита и диареи у данных пациентов, в связи с чем следует рассмотреть возможность симптоматического лечения мукозита и диареи. В ходе опорного клинического исследования не сообщалось о случаях фебрильной нейтропении после исключения из схемы лечения доцетаксела.
Герцептин(трастузумаб)
Кардиотоксичность
Пациенты, получающие Герцептин в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Указанные явления могут привести к смертельному исходу. Кроме того, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечнососудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%.
Больные, которым планируется назначение Герцептина, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию (ЭКГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Проведенное до начала лечения кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.
До начала лечения Герцептином необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.
Поскольку период полувыведения Герцептина составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения Герцептином, возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения терапии Герцептином. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (с рекомендуемой частотой раз в 3 месяца). В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.
У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца более частое проведение мониторинга может оказаться полезным (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене терапии, если клиническая польза от его применения отсутствует.
Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась. Если в ходе терапии Герцептином в составе различных режимов терапии (за исключением комбинации с Пьеретой и доцетакселом) произошло снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на >10 единиц от исходной И ниже значения 50%, лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Если на фоне терапии Герцептином развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН. У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы). При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций.
Особенности применения при метастатическом раке молочной железы
Не рекомендуется применять Герцептин совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.
Риск развития кардиотоксичности у пациентов с метастатическим раком молочной железы выше при предшествующей терапии антрациклинами, однако, он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и Герцептина.
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности
Нечасто при введении Герцептина возникали серьезные инфузионные нежелательные реакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отек. Большинство из них возникало во время инфузии или в течение 2.5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции введение следует остановить. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов и ингаляции кислорода. В случае развития тяжелых и угрожающих жизни инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии.
В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому не следует проводить терапию таким больным.
Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через 6 ч и более после начала введения Герцептина). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.
Нарушения со стороны легких
При применении Герцептина в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникнуть как во время инфузии (как проявления инфузионных реакций), так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать Герцептин. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.
При применении Герцептина у больных с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно растворять водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует уничтожить.
Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону Герцептина, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.
Применение при беременности и лактации
Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную способность у женщин. Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих лечение компонентами набора, во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции.
В случае наступления беременности в ходе терапии или в течение 7 мес после введения последней дозы компонентов набора необходимо предупредить женщину о возможности негативного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания лечения компонентами набора.
В доклинических исследованиях препарата Перьета у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Влияние препарата Перьета на фертильность не изучалось. Результаты экспериментальных исследований на животных не выявили признаков нарушения фертильности.
Взаимодействие
Перьета (пертузумаб)
Признаков фармакокинетического взаимодействия пертузумаба с трастузумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не обнаружено.
Герцептин (трастузумаб)
Специальные исследования лекарственных взаимодействий Герцептина у человека не проводились. В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами (включая доксорбицин, паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось.
В случаях, когда Герцептин применялся в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетика вышеназванных препаратов не изменялась.
Не отмечалось изменений концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела. Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.
Условия хранения
В недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С.
Срок годности
2 года.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Вопросы, ответы, отзывы по препарату Бейодайм
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск лекарств в аптеках. |