АдемпасПрепарат и его аналоги отсуствуют в представленных аптеках. Инструкция по применению Показания к применениюХроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: - неоперабельная ХТЭЛГ; - персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II-III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): - идиопатическая ЛАГ; - наследственная ЛАГ; - ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани. Действующее вещество, группаЛекарственная формаТаблетки покрытые пленочной оболочкой Противопоказания- одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; - одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), в том числе с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил, или с препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими как дипиридамол и теофиллин; - врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы); - тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С), т.к. опыт клинического применения отсутствует); - тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.), т.к. опыт клинического применения отсутствует); - тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует); - беременность; - период грудного вскармливания; - возраст до 18 лет; - повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата. С осторожностью следует применять: - у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; - у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией; - при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А; - у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); - у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В); - у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше). Как применять: дозировка и курс леченияПрепарат принимают внутрь, во время еды или независимо от времени приема пищи. Начало терапии: рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься 3 раза в сутки с интервалом примерно 6-8 часов. При систолическом АД ≥95 мм рт.ст. и отсутствии симптомов артериальной гипотензии, дозу следует увеличивать на 0.5 мг каждые 2 недели до максимальной суточной дозы 2.5 мг 3 раза в сутки. При систолическом АД <95 мм рт.ст. и при условии отсутствия симптомов артериальной гипотензии дозу следует оставить прежней. Если в любой момент на этапе подбора дозы систолическое АД <95 мм рт.ст. и при этом отмечаются признаки артериальной гипотензии, текущую разовую дозу следует уменьшить на 0.5 мг, т.е. рекомендовать назначить ранее принимаемую и хорошо переносимую дозу. Поддерживающая доза: подобранную дозу следует поддерживать, если только не развиваются симптомы артериальной гипотензии. Максимальная суточная доза препарата составляет 7.5 мг. В случае пропуска очередной дозы препарата следует принять следующую дозу в соответствии с назначенной схемой применения. В случае развития нежелательных реакций после применения назначенной дозы препарата, доза может быть снижена в любой момент проведения лечения. Отмена лечения: В случае необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более, следует вернуться к начальной дозе и возобновить прием препарата, начиная с дозы 1 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель; затем продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как это описано выше. Особые группы пациентов Безопасность и эффективность не были изучены у пациентов в возрасте до 18 лет. Поскольку доступные данные о применении препарата у детей отсутствуют, препарат противопоказан пациентам в возрасте до 18 лет. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) следует соблюдать особую осторожность при подборе дозы. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин) отмечался более выраженный эффект препарата, поэтому при подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность. Противопоказано применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) или находящихся на гемодиализе, поскольку исследования у таких пациентов не проводились. Концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) сходны с концентрациями риоцигуата в плазме крови у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В) отмечался более выраженный эффект. При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность. Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, т.к. исследования у данной группы пациентов не проводились. Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от табакокурения, поскольку концентрация риоцигуата в плазме крови у курящих пациентов существенно снижена в сравнении с некурящими. Если пациент начинает или прекращает курить в процессе лечения, может потребоваться коррекция дозы препарата.
Фармакологическое действиеГипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы. Эффективен у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ). Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NО). При связывании NО с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление. Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NО. Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ. Побочные действияНежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - гастроэнтерит. Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели). Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль. Со стороны сердца и сосудов: часто - учащенное сердцебиение, снижение артериального давления. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто - легочное кровотечение (сообщалось о случае фатального легочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля). Со стороны ЖКТ: очень часто - диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто - гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота. Общие расстройства и нарушения вместе введения: очень часто - периферические отеки. Сообщалось о непреднамеренной передозировке при применении риоцигуата в дозе 9-25 мг в течение 2-32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме препарата в более низких дозах. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью. При чрезмерном снижении артериального давления может потребоваться активная гемодинамическая поддержка. Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной. Особые указанияВеноокклюзионная болезнь легких Применение у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует предположить возможность развития ассоциированной ВОБЛ. В таком случае лечение препаратом следует прекратить. Кровотечения из дыхательных путей У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. При лечении риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. Следует регулярно оценивать соотношение риск-польза у каждого отдельного пациента. Сосудорасширяющий эффект Препарат обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению артериального давления. До назначения препарата следует тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, или с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией). Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), не рекомендовано вследствие выраженного усиления его действия. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, могут усилить действие Адемпаса. Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать АД и рассмотреть возможность снижения дозы препарата. Популяции пациентов, исследования у которых не проводились Препарат не был изучен в следующих группах пациентов, а, следовательно, его применение у них противопоказано: - пациенты с систолическим АД менее 95 мм рт.ст. на момент начала лечения; - пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С); - пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 15 мл/мин) или находящиеся на гемодиализе. Информация для отдельных групп пациентов У курящих пациентов эффективность риоцигуата снижается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Сообщалось о случаях головокружения у некоторых пациентов, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с другими механизмами. Применение при беременности и лактацииПри беременности препарат противопоказан. Препарат не следует назначать женщинам в период лактации из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержания от приема препарата в период лактации следует принимать с учетом оценки соотношения риск-польза. В исследованиях на крысах не наблюдалось воздействия на мужскую и женскую фертильность. Изучение эмбриотоксичности на моделях крыс и кроликов продемонстрировало репродуктивную токсичность риоцигуата. В исследовании на крысах наблюдался повышенный риск развития пороков сердца, так же как и уменьшение частоты наступления беременности в связи с ранней резорбцией плода при системном воздействии на организм матери, которое примерно в 7 раз превышало воздействие у человека (2.5 мг 3 раза/сут). В исследовании на кроликах, начиная с уровня системного воздействия, превышающего воздействие на человека в 3 раза (2.5 мг 3 раза/сут), наблюдались выкидыши и эмбриотоксичность. Не проводилось специальных исследований с применением риоцигуата для оценки его влияния на фертильность человека. Во время проведения лечения препаратом женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции. ВзаимодействиеФармакокинетические взаимодействия Риоцигуат выводится в основном посредством окислительного метаболизма, опосредованного системой изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации. На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP (Р-гликопротеина/белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы или индукторы этих ферментов и/или транспортных белков могут повлиять на эффективность риоцигуата. Не рекомендовано одновременное применение с сильными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир). Препараты, значительно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, следует применять с осторожностью. Из рекомбинантных изоферментов цитохрома Р450, исследованных in vitro, CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибирующую активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами CYP1A1 может приводить к усилению эффекта риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы CYP1A1 следует применять с осторожностью. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), относящегося к сильным ингибиторам CYP3A4, также являющегося ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41% без существенного изменения Cmax. Такие изменения клинически незначимы. Одновременное применение препаратов, повышающих рН ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата значительно ниже при нейтральной рН по сравнению с кислой средой. Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг 1 раз/сут) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26%, а среднюю Cmax на 35%. Данные изменения клинически незначимы. Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку они уменьшают его всасывание. Бозентан, который является умеренным ингибитором CYP3A4, вызывает снижение Css риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации. Одновременное применение риоцигуата и сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови. Влияние риоцигуата на другие лекарственные средства Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома Р450 (включая CYP3A4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro. Отсутствие фармакокинетического взаимодействия между риоцигуатом и маркерным субстратом CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo. Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются сильными ингибиторами CYP1A1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем метаболизма, опосредованного CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон. Фармакодинамическое взаимодействие Нитраты Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку может развиваться усиление гипотензивного эффекта. Ингибиторы ФДЭ-5 Одновременное применение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказано. Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на протромбиновое время. Отсутствие фармакокинетического взаимодействия между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo. Риоцигуат не вызывал удлинение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека. Вопросы, ответы, отзывы по препарату АдемпасПосмотреть вопросы по препарату Вы можете воспользовавшись бесплатной консультацией фармацевта, провизора.
|