- рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины (Йонделис применяется в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином);
- распространенные саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению; эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
- активная серьезная или неконтролируемая инфекция;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени и/или почек, при повышении уровня КФК, при угнетении функции костного мозга.
Для терапии распространенной саркомы мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м2 площади поверхности тела в виде 24-часовой в/в инфузии с интервалом в 3 недели.
Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис назначают в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (например, с препаратом Келикс) каждые 3 недели. Йонделис вводят в дозе 1.1 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м2 в виде 60-минутной в/в инфузии.
Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, например, дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии препарата Йонделис с целью профилактики рвоты, а также возможным гепатопротекторным действием. При необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.
Йонделис можно вводить только при следующих лабораторных показателях:
- абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) ≥ 1500/мкл;
- содержании тромбоцитов ≥ 100 000/мкл;
- уровне гемоглобина ≥ 9 г/дл;
- концентрации билирубина, не превышающей ВГН;
- активности ЩФ (не связанной с поражением костной системы), не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН (при повышении активности ЩФ, возможно, связанной с поражением костной системы, необходимо определить активность печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или ГГТ);
- активности АЛТ и ACT, не превышающих более чем в 2.5 раза ВГН;
- содержании альбумина ≥ 25 г/л;
- КК ≥ 30 мл/мин.
При комбинированной терапии:
- при концентрации сывороточного креатинина ≤ 1.5 мг/дл (≤ 132.6 мкмоль/л) или КК ≥ 60 мл/мин;
- активности КФК не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН.
Повторные инфузии препарата Йонделис также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени согласно классификации Национального института рака США.
Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.
Коррекция дозы в ходе лечения.
В течение первых двух 3-недельных циклов активности ЩФ, КФК, аминотрансфераз (АЛТ и ACT) и концентрацию билирубина следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах, по крайней мере, 1 раз между инфузиями.
Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1.2 мг/м2 при монотерапии и до 0.9 мг/м в составе комбинированной терапии при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:
- нейтропения < 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;
- тромбоцитопения < 25 000/мкл;
- повышение концентрации билирубина выше ВГН;
- повышение активности ЩФ (не связанной с поражением костной системы) более чем в 2.5 раза выше ВГН;
- повышение активности аминотрансфераз (ACT или АЛТ) более чем в 2.5 раза выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла;
при комбинированной терапии:
- повышение активности ACT или АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла. Доза пегилированного липосомального доксорубицина также должна быть снижена до 25 мг/м2;
- любое нежелательное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).
После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2 при монотерапии препаратом Йонделис или до 0.75 мг/м2 при применении - препарата Йонделис в составе комбинированной терапии. Если требуется дополнительное снижение дозы, то следует рассмотреть возможность отмены лечения. Колониестимулирующие факторы можно вводить для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах.
У пациентов пожилого возраста с разными типами опухолей не обнаружено значимых отличий показателей безопасности или эффективности. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и Vd трабектедина. Поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста, обычно не рекомендуется.
У пациентов с нарушением функции печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у пациентов с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории больных в настоящее время нет. При лечении таких пациентов следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис нельзя применять при повышенной концентрации билирубина.
Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин, при комбинированной терапии - < 60 мл/мин) не проводилось, поэтому Йонделис нельзя применять у этих категорий больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек, скорее всего, не влияет на фармакокинетику трабектедина.
Рекомендации по приготовлению раствора.
Для проведения инфузии Йонделис растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики и соблюдением правил обращения с цитотоксичными препаратами. Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0.05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или коричневато-желтым, без видимых частиц.
Перед инфузией полученный раствор разбавляют. Для разбавления раствора используют 0.9 раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами.
Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отбирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
После введения инфузионного раствора пегилированного липосомального доксорубицина и перед введением препарата Йонделис система для в/в введения должна быть тщательно промыта 5% водным раствором декстрозы. Пегилированный липосомальный доксорубицин нельзя смешивать с 0.9% раствором натрия хлорида.
Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц и изменение цвета. После растворения и разбавления раствор химически и физически стабилен в течение 30 ч при 25°С. После растворения раствор следует развести немедленно. Общее время от растворения до окончания введения пациенту не должно превышать 30 ч.
Йонделис не проявляет несовместимости с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.
|
|
Противоопухолевый препарат. Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.
Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла.
Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланому.
В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантантных моделях показан аддитивный или синергический эффект трабектедина при совместном применении с доксорубицином.
Фармакокинетика.
Системная экспозиция трабектедина после в/в инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1.8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения.
Распределение.
Трабектедин имеет большой Vd - > 5000 л, что согласуется с экстенсивным распределением в периферических тканях.
Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2.23% и 2.72%.
При введении 1 раз в 3 недели кумуляции препарата в плазме крови не выявлено.
Метаболизм.
Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, происходящее в основном изоферментом CYP3А4, однако нельзя исключить и участия других ферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. Существенного глюкуронирования трабектедина не наблюдалось.
Выведение.
T1/2 составляет 175 ч.
После введения меченого радиоактивностью трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и в моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5.8% (1.73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови составляет примерно 35 л/ч, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-49%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36-148 кг), площади поверхности тела (0.9-2.8 м2), возраста (19-83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.
Функция почек, определяемая по КК, в диапазоне имевшемся у участников клинических исследований (≥ 30.3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для пациентов с КК менее 30.3 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после однократного введения 14С-трабектедина (< 9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.
У пациентов с нарушением функции печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.
Частота: очень часто - более 1/10; часто - более 1/100 и менее 1/10; нечасто - более 1/1000 и менее 1/100; редко - более 1/10000 и менее 1/1000; очень редко - менее 1/10000, включая единичные сообщения.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение активности КФК, гиперкреатининемия, гиперальбуминемия; часто - снижение массы тела.
Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическая сенсорная нейропатия, дизгевзия, головокружение, парестезия, бессонница.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, запор, гипербилирубинемия, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ; часто - диарея, стоматит, боль в животе, диспепсия.
Со стороны кожных покровов: часто - алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия, артралгия, боль в спине.
Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита, гипокалиемия.
Со стороны ССС: часто - снижение АД, <приливы>.
Прочие: очень часто - усталость, астения; часто - лихорадка, отек, в т.ч. периферический, реакции в месте инъекции, инфекции.
Постмаркетинговый опыт: некроз окружающих тканей при экстравазации.
Лечение проводят под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
При печеночной недостаточности повышается риск гепатотоксичности, поэтому за пациентами с клинически значимым поражением печени (активным хроническим гепатитом) требуется наблюдение и при необходимости коррекция дозы. Максимальная активность ACT и АЛТ достигается через 5 дней. Токсичность снижается до приемлемой или исчезает к 14-15 дню, только в менее 2% циклов для ее нормализации требуется более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдается тенденция к снижению активности ACT и АЛТ.
Гипербилирубинемия 1-2 ст. отмечается у 23% больных, 3 ст. - у 1%. Максимальная концентрация билирубина достигалась через 7 дней после начала повышения концентрации билирубина, через неделю показатели билирубина нормализуются.
Смертность больных вследствие поражения печени не превышала 1%.
При гипербилирубинемии очередную инфузию трабектедина следует отменить.
Больным с повышенной активностью ACT, АЛТ или ЩФ между циклами введения может потребоваться снижение дозы.
Перед началом и в ходе лечения следует контролировать КК.
До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу.
При развитии лихорадки следует незамедлительно начать активную поддерживающую терапию.
Иногда может развиваться рабдомиолиз, особенно при наличии миелотоксичности, тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности.
В случае развития рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию (нагрузка жидкостью, защелачивание мочи, диализ). Введение трабектедина прекращают до полного купирования рабдомиолиза.
При появлении любой из форм токсичности следует контролировать состояние больного.
Рекомендуется проводить инфузию только через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции.
Применение трабектедина во время беременности может вызывать врожденные дефекты у плода.
Женщины детородного возраста и мужчины должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) и 5 (мужчины) мес после окончания лечения.
При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.
Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать пациента о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития необратимой импотенции.
В виду высокой токсичности при приготовлении раствора необходимо пользоваться защитными средствами, включая маску, перчатки и очки.
Беременные женщины не должны работать с данным ЛС.
При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть их большим количеством воды.
В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение трабектедина при беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста, должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.
Трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, поэтому одновременное применение ингибиторов этого фермента (кетоконазол, флуконазол, ритонавир, кларитромицин) может ослаблять метаболизм и повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует учитывать риск развития токсичности.
Применение индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) может снижать системное действие трабектедина.
Трабектедин является субстратом P-гликопротеина, поэтому одновременное применение ингибиторов P-гликопротеина (циклоспорин, верапамил), может изменять распределение и/или выведение ЛС.
При температуре от 2 до 8 °С
3 года
По рецепту
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск и заказ лекарств в аптеках. |