ТайвербПрепарат и его аналоги отсуствуют в представленных аптеках. Инструкция по применению Показания к применениюМестно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2: - в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклин и таксан, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшимся по поводу метастатического рака. Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2: - в комбинации с трастузумабом у пациентов, у которых имело место прогрессирование рака на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшимся по поводу метастатического рака. Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2: - в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе. Возможные заменители и групповые аналогиДействующее вещество, группаЛекарственная формаТаблетки покрытые пленочной оболочкой ПротивопоказанияГиперчувствительность, беременность, период лактации. Как применять: дозировка и курс леченияВнутрь, за 1 ч до еды или через 1 ч после еды, по 1250 мг 1 раз в сутки, ежедневно. Пропущенные дозы не восполняются (т.е. уменьшать интервалы между приемами не следует). Лечение лапатинибом необходимо приостановить в случае снижения фракции выброса ЛЖ (до 3 ст. или больше по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение возобновляют не ранее чем через 2 нед в меньшей дозе (1000 мг/сут) и только если показатель фракции выброса ЛЖ находится в допустимых границах нормы. Лечение лапатинибом необходимо прекратить в случае появления симптомов интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 ст. или более (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института). Лечение лапатинибом прекращают или изменяют дозу, если развивающиеся токсические эффекты соответствует 2 ст. или более (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института). Возобновляют лечение с дозы 1250 мг/сут, если токсические эффекты снизились до 1 ст. и менее. При повторном возникновении токсических эффектов дозу лапатиниба снижают до 1000 мг/сут.
Фармакологическое действиеЛапатиниб - это обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕrbВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин). Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-HER2 терапии. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях HER2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ErbB2). Фармакокинетика. Всасывание. Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет от 50% до 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ч (диапазон 0-1.5 ч). Сmax достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба. Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) мкг/мл, AUC - 36.2 (23.4-56.0) мкг×ч/мл. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. При приеме с пищей с низким (5% жира или 500 калорий) или высоким (50% жира или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (Сmax- приблизительно в 2.5 и 3 раза), соответственно. Распределение. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином плазмы крови. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 - АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно. Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических анионов (ОАТ) или транспортер органических катионов (ОСТ). Метаболизм. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов. In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 раза, T1/2 - в 1.7 раза. У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут, в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%. Выведение. T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме в однократных дозах. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 ч. В основном выводится кишечником - в среднем 27% (от 3% до 67%) в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях. Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2% введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов). Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56% и 85% у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе рекомендуется снижение дозы лапатиниба. Необходима отмена терапии лапатинибом, без последующего возобновления его применения, пациентам с тяжелой гепатотоксичностью, развившейся на фоне его применения. Побочные действияЧастота: очень часто (1/10 и более), часто (1/100 и более, менее 1/10), нечасто (1/1000 и более, менее 1/100), редко (1/10 000 и более, менее 1/1000), очень редко (менее 1/10 000), включая отдельные случаи. При монотерапии лапатинибом. Со стороны ССС: часто - снижение фракции выброса ЛЖ (в 90% - асимптоматическое, проходящее спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата, в 0.1% - симптоматическое (одышка, СН, ощущение сердцебиения)). Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальный легочный процесс/пневмонит. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея (в т.ч. приводящая к дегидратации), тошнота, рвота. Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь (в т.ч. акне) Лабораторные показатели: нечасто - гипербилирубинемия. Прочие: очень часто - слабость, анорексия. При комбинированной терапии лапатиниба с капецитабином частота побочных эффектов была выше на 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия. Со стороны кожных покровов: очень часто - сухость кожи. Побочные эффекты, наблюдающиеся с одинаковой частотой при комбинированной терапии лапатиниба с капецитабином и при монотерапии капецитабином. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, запор, абдоминальные боли. Со стороны кожных покровов: очень часто - ладонно-подошвенная эритродизестезия. Со стороны ЦНС: часто - головная боль, очень часто - бессонница. Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - боли в спине и конечностях. Лабораторные показатели: очень часто - гипербилирубинемия. Прочие: очень часто - воспаление слизистой оболочки полости рта (мукозит). Особые указанияЛечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии. При комбинированной терапии с капецитабином следует учитывать его противопоказания. Женщинам фертильного возраста и мужчинам во время и в течение 3-х мес после окончания терапии лапатинибом необходимо использовать надежные методы контрацепции. Беременность, наступившую в период лечения лапатинибом, необходимо прервать. Лапатиниб не оказывает тератогенного действия, но может явиться причиной возникновения некоторых аномалий развития плода в дозах, токсичных для матери. Перед началом лечения необходимо определить фракцию выброса ЛЖ и контролировать ее во время лечения лапатинибом. Снижение фракции выброса ЛЖ в течение 9 нед лечения ограничивает длительность проводимой терапии. Пациенты должны находиться под наблюдением врача на предмет возникновения симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита. При развитии диареи необходимо назначение противодиарейных ЛС. При диарее тяжелой степени приостанавливают или отменяют прием лапатиниба; вводят электролиты и жидкость для предупреждения дегидратации (перорально или в/в). Применение при беременности и лактацииНе известны случаи применения лапатиниба при беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, а также, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. При применении в дозах, токсичных для матери, лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах, но в то же время был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии. Неизвестно, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка. ВзаимодействиеПри одновременном применении лапатиниба и ингибиторов CYP3A (кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. Применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, повышает AUC лапатиниба в 3.6 раза, T1/2 - в 1.7 раза. При необходимости одновременного назначения пациенту мощного ингибитора CYP3A4 необходимо снизить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанную таким образом, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. После отмены мощного ингибитора увеличение дозы лапатиниба до рекомендованной осуществляется только через 1 нед (в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4). При одновременном применении лапатиниба с индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин) необходимо наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. Применение карбамазепина (индуктора CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, снижает AUC лапатиниба на 72%. При одновременном применении мощного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба подбирают основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут. Дозу рассчитывают так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. После отмены мощного индуктора дозу лапатиниба снижают до рекомендованной только через 2 нед (в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих мощный CYP3A4 индуктор). Лапатиниб ингибирует CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях (in vitro). Необходима осторожность при одновременном применении лапатиниба и ЛС с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Незначительно ингибирует микросомальные ферменты печени CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков (p-гликопротеин и BCRP - белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба. Лапатиниб ингибирует транспортные белки p-гликопротеин, BCRP и OATP1B1 (полипептид, транспортирующий органические анионы) in vitro, поэтому может оказывать влияние на фармакокинетику субстратов для p-гликопротеина (дигоксин), BCRP (топотекан) и ОАТР1В1 (розувастатин). Условия храненияПри температуре не выше 30°С Срок годности2 года Условия отпуска из аптекПо рецепту Вопросы, ответы, отзывы по препарату ТайвербПосмотреть вопросы по препарату Вы можете воспользовавшись бесплатной консультацией фармацевта, провизора.
|