B-клеточная неходжкинская лимфома (рецидивирующая или химиоустойчивая) - основное показание к лечению препаратом.
Раствор для подкожного введения, концентрат для приготовления раствора для инфузий
Гиперчувствительность к компонентам препарата.
C осторожностью. Стенокардия, аритмии, ХСН, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ХОБЛ (риск развития бронхоспазма); нейтропения (менее 1.5 тыс./мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс./мкл).
В/в инфузионно (медленно). Монотерапия: 375 мг/кв.м 1 раз в неделю на протяжении 4 нед. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии - 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Возможно повторное применение препарата при рецидиве у пациентов, которые ответили на первый курс терапии, при этом частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе.
Правила приготовления раствора: необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным, апирогенным 0.9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы. Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением препарата необходимо осмотреть раствор на предмет посторонних примесей или изменения окраски.
|
Противоопухолевый и иммуномодулирующий препарат. Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.
У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение 2 лет и более после последней дозы препарата).
У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.
Антихимерные антитела выявлены у 1.1 % обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.
Фармакокинетика.
Неходжкинская лимфома.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата МабтераR в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклоспорин, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2), (вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой), и объем распределения в плазме (V1) составляют 0.14 л/сут, 0.59 л/сут и 2.7 л соответственно. Медиана терминального T1/2 составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27.1% и 19% соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.
Средняя Cmax возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии - 243 мкг/мл, после четвертой инфузий - 486 мкг/мл, после восьмой - 550 мкг/мл. Cmin и Cmax препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана Css препарата выше. Медиана Css препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СHОР был практически таким же, как и при монотерапии.
Хронический лимфолейкоз.
Средняя Cmax после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.
Ревматоидный артрит.
После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом средняя Cmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс - 0.23 л/сут и Vd в равновесном состоянии - 4.6 л. После проведения второй инфузии средняя Cmax на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.
Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 - 23 дня, средний клиренс - 0.313 л/сут и Vd - 4.5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, повышение активности "печеночных" трансаминаз.
Со стороны ССС: повышение АД, брадикардия, тахикардия, аритмии, ортостатическая гипотензия; при заболеваниях ССС в анамнезе или на фоне кардиотоксической терапии - инфаркт миокарда.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, тревожность, депрессия, парестезии, гиперестезия, возбуждение, бессонница, сонливость, неврит, редко - черепно-мозговая (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение др. органов чувств, паралич лицевого нерва) и периферическая невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: периферические отеки, дизурия, гематурия, нарушение функции почек (гиперурикемия).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, оссалгия, мышечный гипертонус, боль в грудной клетке, боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника.
Со стороны дыхательной системы: кашель, псевдоларингит, бронхиальная астма, дыхательная недостаточность.
Со стороны органов кроветворения: гипокоагуляция, угнетение костномозгового кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия, редко - панцитопения).
Аллергические реакции на компоненты препарата: кожный зуд, бронхоспазм, одышка, отек языка или глотки, снижение АД, ринит, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), сывороточная болезнь.
Лабораторные показатели: гипергликемия, гипокальциемия, повышение активности КФК, ЛДГ.
Прочие: повышенное потоотделение ночью, сухость кожи, нарушение слезоотделения, нарушение вкусовых ощущений, снижение массы тела, лихорадка, озноб, тремор, "приливы" крови к лицу, боли в ушах, боли в месте локализации опухоли, боли в области шеи, лимфоаденопатия, герпетические инфекции.
За 30-60 мин до каждой инфузии рекомендуется провести премедикацию (анальгетики и антигистаминные ЛС). Приготовленный раствор для инфузии нельзя вводить струйно.
В период лечения и в течение 12 мес после окончания женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.
В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая определение количества тромбоцитов.
Не менее чем за 12 ч до начала инфузии следует отменить гипотензивные ЛС.
В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций должны быть в наличии ЛС для их купирования.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
IgG могут проникать через плацентарный барьер. Учитывая, что IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат не следует применять в период лактации.
У больных с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (более 25 тыс./мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (в т.ч. при хроническом лимфолейкозе или лимфоме из клеток мантийной зоны) риск тяжелых инфузионных реакций может быть особенно велик, в связи с чем они нуждаются в тщательном врачебном наблюдении.
Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.
Приготовленные инфузионные растворы стабильны в течение 12 ч при комнатной температуре и 24 ч - при температуре от 2 до 8 град.С.
Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера женщинам при беременности не изучался.
У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб при беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера не следует применять в период грудного вскармливания.
При назначении лечения с др. моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью у больных, имеющих антитела к белкам мыши или антихимерические антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
При назначении с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном - повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось.
ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии от приема препарата.
При температуре 2-8°С
2 года 6 месяцев
По рецепту
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
* | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск лекарств в аптеках. |