Римонабант

Селективный антагонист каннабиноидных-1 рецепторов, который ингибирует фармакологические эффекты каннабиноидных агонистов in vitro и in vivo. Эндоканнабиноидная система является физиологической системой, присутствующей в мозге и в периферических тканях (в т.ч. адипоцитах), которая влияет на энергетический баланс, массу тела и метаболизм глюкозы и жиров. Благодаря своему присутствию в нейронах мезолимбической системы, регулирует потребность в приеме вкусной, сладкой или жирной пищи. Средняя потеря массы тела к концу первого года лечения составляет 6.5 кг, у больных сахарным диабетом 2 типа - 5.3 кг. В основном потеря массы тела наблюдается в течение первых 9 мес лечения, эффективность препарата (в отношении поддержания сниженной массы тела) сохраняется до 2 лет. Отмечается достоверное снижение окружности талии, известного маркера интраабдоминального ожирения. К концу первого года лечения (у больных с леченной дислипидемией или без нее) увеличивается концентрация ЛПВП (в среднем на 16.4%) и снижается концентрация ТГ (в среднем на 6.9%). Примерно 50% наблюдаемого изменения концентрации ЛПВП и ТГ (при дозе римонабанта 20 мг) не зависело от потери массы тела. Существенного влияния на общий холестерин или ЛПНП римонабант в дозе 20 мг не оказывал. Пациенты сахарным диабетом 2 типа (с избыточной массой тела или ожирением), получавшие метформин или препараты сульфонилмочевины и римонабанта в дозе 20 мг, продемонстрировали значительное улучшение показателей гликозилированного Hb (абсолютное изменение через 1 год - 0.6). Изменения ЛПНП и ТГ у пациентов сахарным диабетом аналогичны изменениям у пациентов без сахарного диабета.

Cmax - 167.9-224.1 нг/мл, Cmin - 77.5-105.7 нг/мл, TCmax - 2 ч (после многократного применения дозы 20 мг 1 раз в сутки, натощак), TCss -13 сут, TCss - 25 сут (у больных с ожирением), AUC (0-24) - 2692-3228 нг х ч/мл. Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне до 20 мг. При дальнейшем увеличении дозы AUC увеличивается в меньшей степени (не пропорционально дозе). Концентрация в плазме при достижении Css в 3.3 раза выше, чем после первой дозы. C увеличением массы тела отмечается меньшая вариабельность между Cmax и Cmin в плазме крови. При увеличении массы тела с 65 до 200 кг, ожидаемое снижение Сmax - 24%, а увеличение Cmin - 5%. При приеме с жирной пищей Сmax и AUC увеличиваются на 67% и 48% соответственно. У лиц негроидной расы Сmax снижается на 31%, AUC на 43% по сравнению с лицами др. расы. У лиц 75 лет по сравнению с лицами 40 лет Сmax повышается на 21%, a AUC на 27%. У больных с умеренной ХПН AUC увеличивается на 40%. Объем распределения у больных с ожирением выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Связь с белками более 99% (связывание ненасыщаемо в широком диапазоне концентраций). Подвергается метаболизму с участием CYP3A и амидогидролазы (прежде всего печеночной). Метаболиты не обладают фармакологической активностью. Не является субстратом для р-гликопротеина. T1/2 - 9 сут, T1/2 - 16 сут (у больных с ожирением, в связи с большим объемом распределения). У лиц азиатского происхождения T1/2 более короткий - 3-4 сут, что это обусловлено более низким объемом распределения, как следствие более низкой массы тела у лиц азиатской расы. Выводится на 86% кишечником (в неизмененной форме или в виде метаболитов), почками - 3%.

Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/кв.м), повышенная масса тела (индекс массы тела более 27 кг/ кв.м) с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа или дислипидемией.

Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность тяжелой степени тяжести, имеющийся в настоящее время депрессивный эпизод и/или продолжающаяся терапия депрессивного эпизода, одновременный прием с антидепрессантами (в связи с отсутствием достаточного опыта применения), беременность, период лактации, детский возраст. Для ЛФ содержащих лактозу (дополнительно): непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Наиболее распространенные побочные эффекты: тошнота, изменение настроения с депрессивными симптомами, депрессивные нарушения, тревога, головокружение. Частота: очень часто (более 10%), часто (более 1 и менее 10%), нечасто (более 0.1 и менее 1%), редко (более 0.01 и менее 0.1%), очень редко (менее 0.01%). При применении препарата с целью уменьшения массы тела наблюдались следующие побочные эффекты: со стороны нервной системы - часто - головокружение, амнезия, нарушение сна, в т.ч. бессонница, парасомния; депрессивные нарушения (в 3.2% случаев), изменение настроения с депрессивными симптомами, тревога, раздражительность, нервозность, снижение чувствительности, ишиас; нечасто - эмоциональная лабильность, панические симптомы, суицидальные мысли, агрессивное поведение, гнев, апатия, дисфория; редко - галлюцинации. Со стороны ССС: часто - <приливы>. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, гастроэнтерит; нечасто - икота. Со стороны кожных покровов: часто - зуд, гипергидроз; нечасто - ночная потливость. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - мышечные судороги, спазмы, тендинит, растяжение связок. Прочие: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - грипп, астения, усталость, падения, ушибы. При применении препарата по др. показаниям дополнительно наблюдались следующие побочные эффекты: снижение аппетита, отвращение к пище, нарушение концентрации внимания, синусит, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в эпигастральной области. Постмаркетинговый опыт: Психические нарушения: психотические реакции, в т.ч. галлюцинации, мания, паранойя. Со стороны кожных покровов: сыпь. Со стороны нервной системы: судороги, нарушение концентрации внимания, головная боль. Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль.

Римонабант in vitro подвергается метаболизму с участием CYP3A и амидогидролазы, поэтому ингибиторы изофермента CYP3A повышают системную экспозицию римонабанта; индукторы CYP3A уменьшают экспозицию римонабанта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, телитромицином, кларитромицином, нефазодоном). Применение с кетоконазолом увеличивает в среднюю AUC римонабанта на 104% (40-197%). Одновременное применение с индукторами изоферментов CYP3A (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) может снизить концентрацию римонабанта в плазме и привести к снижению эффективности. Одновременное применение орлистата, этанола или лоразепама не оказывает существенного влияния на концентрацию римонабанта в плазме. Римонабант in vitro обладает слабым ингибирующим эффектом на изофермент CYP2C8, но не является ни ингибитором, ни индуктором др. изоферментов цитохрома Р450 или P гликопротеина in vitro. Aармакокинетические показатели комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел в равновесном состоянии не изменялись при одновременном приеме римонабанта.

Ожирение - состояние, которое может быть связано с депрессией. На фоне лечения ЛС могут развиваться депрессивные расстройства, изменения настроения с депрессивными симптомами (до 10%), а также появление суицидальных мыслей (1%), поэтому его следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим суицидальные мысли и/или депрессивные расстройства в анамнезе. Больные (особенно с депрессией в анамнезе), а также их родственники и близкие, должны быть проинформированы о возможности развития подобных состояний и в случае их появления немедленно сообщить врачу. Если во время лечения римонабантом развивается депрессия, то лечение необходимо прекратить. Не было обнаружено различий в частоте эпилептических припадков у больных, получавших римонабант и плацебо. Однако у таких пациентов римонабант должен применяться с осторожностью. Клинический эффект римонабанта (снижение массы тела) у лиц негроидной расы ниже, чем у европеоидов. Это может быть вызвано более высоким клиренсом римонабанта у этих больных, что приводит к снижению его системной экспозиции. Больных следует проинструктировать о том, что они не должны самостоятельно повышать дозу препарата.