ДоптелетПрепарат и его аналоги отсуствуют в представленных аптеках. Инструкция по применению Показания к применениюЛечение тромбоцитопении у взрослых пациентов: - с хроническими заболеваниями печени, у которых планируется проведение процедуры; - с первичной хронической иммунной тромбоцитопенией и неудовлетворительным ответом на предыдущую терапию. Действующее вещество, группаЛекарственная формаТаблетки, покрытые пленочной оболочкой Противопоказания- Гиперчувствительность к аватромбопагу или любому из вспомогательных веществ; - Тромбоцитопения у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС); - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность аватромбопага у детей в возрасте младше 18 лет не установлены); - Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. С осторожностью. - У пациентов с хроническими заболеваниями печени; у пациентов, имеющих известные факторы риска тромбоэмболий и у пациентов, ранее принимавших аватромбопаг; - При одновременном применении с умеренными или сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, или только изофермента CYP2C9 (например, флуконазол) у пациентов с хроническими заболеваниями печени и хронической иммунной тромбоцитопенией; - При одновременном применении аватромбопага с препаратами интерферона, глюкокортикостероидами, даназолом, дапсоном, внутривенным иммуноглобулином и с умеренными или сильными двойными индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, или только изофермента CYP2C9 (например, рифампицин, энзалутамид); - Если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приема антикоагулянтов или антитромбоцитарные препаратов. Как применять: дозировка и курс леченияСпособ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Фармакологическое действиеФармакодинамика. Механизм действия. Аватромбопаг представляет собой пероральный, низкомолекулярный агонист рецепторов тромбопоэтина (ТПЭ), который стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга, что приводит к повышению продукции тромбоцитов. Аватромбопаг не конкурирует с ТПЭ за связывание с рецептором ТПЭ и оказывает аддитивное с ТПЭ действие на продукцию тромбоцитов. Клиническая эффективность и безопасность. Хронические заболевания печени. Эффективность и безопасность аватромбопага для лечения взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени и количеством тромбоцитов <50×109/л, которым было запланировано проведение инвазивной процедуры, оценивали в двух идентичных по дизайну клинических исследованиях (КИ) 3 фазы. В каждом КИ пациенты были распределены в группы зависимости от исходного числа тромбоцитов: в группу низкого исходного количества тромбоцитов (<40×109/л) или в когорту высокого исходного количества тромбоцитов (≥40< 50×109/л). Затем пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу лечения аватромбопагом или группу плацебо. Пациенты из группы низкого исходного количества тромбоцитов получали аватромбопаг или соответствующее плацебо в дозе 60 мг один раз в сутки в течение 5 дней, а пациенты из когорты высокого исходного количества тромбоцитов получали аватромбопаг или соответствующее плацебо в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, соответствующим заданным критериям, было запланировано проведение инвазивной процедуры [процедуры с низким риском кровотечения, такие как эндоскопия и колоноскопия (60,8%); умеренным риском кровотечения, например биопсия печени и химиоэмболизация гепатоцеллюлярной карциномы (17,2%); или высоким риском кровотечения, например стоматологические процедуры и радиочастотная абляция (22,1%)] через 5-8 дней после последнего приема препарата. Популяции пациентов были схожими в группах низкого и высокого исходного количества тромбоцитов. Всего в обоих КИ было рандомизировано 435 пациентов: 277 пациентов в группу лечения аватромбопагом и 158 пациента в группу плацебо. Ответивших на терапию пациентов определяли как пациентов, которым не требовались трансфузии тромбоцитарной массы или иные неотложные процедуры для остановки кровотечения в период от рандомизации и до истечения 7 дней после выполнения запланированной процедуры. Отчетливое увеличение количества тромбоцитов было отмечено в обеих группах лечения аватромбопагом в период, начиная с 4 дня после приема препарата, которое достигло максимума на 10-13 день и, затем, вернулось к почти исходным значениям к 35 дню; среднее количество тромбоцитов оставалось на уровне равном или более 50×109/л на 17 день наблюдения. Эффективность аватромбопага была схожей в различных подгруппах объединенной популяции пациентов обоих исследований. Доля пациентов, которым не требовались трансфузии тромбоцитарной массы или иные неотложные процедуры для остановки кровотечения, в целом, была схожей в разных подгруппах. Хроническая иммунная тромбоцитопения. Эффективность препарата Доптелет оценивали в ходе КИ 3 фазы у 49 взрослых пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией (ХИТ). Пациенты ранее получали один или несколько вариантов предшествующего лечения ХИТ, а среднее количество тромбоцитов, измеренных во время скрининга и исходной оценки, составляло < 30×109/л. Пациенты получали препарат в начальной дозе 20 мг один раз в сутки с последующим титрованием дозы в зависимости от степени изменения количества тромбоцитов. Медиана продолжительности экспозиции составляла 26 недель у пациентов, получавших аватромбопаг, и 6 недель у пациентов, получавших плацебо. Первичной конечной точкой эффективности в этом КИ было общее количество недель, во течение которых количество тромбоцитов было равно или более 50×109/л в течение 6-месячного периода лечения при отсутствии неотложной терапии. У пациентов, получавших аватромбопаг, длительность поддержания количества тромбоцитов на уровне равном или более 50×109/л при отсутствии неотложной терапии была больше, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме того, у большей части пациентов в группе лечения аватромбопагом количество тромбоцитов было равно или более 50×109/л на 8 день по сравнению с плацебо группой. Фармакокинетика. Всасывание. Профили зависимости концентрации препарата в плазме от времени после приема аватромбопага внутрь характеризовались коротким временем запаздывания (0,5-0,75 часа) и максимальным значением экспозиции через 6-8 часов после приема препарата. В фармакокинетическом исследовании многократных доз препарата у здоровых добровольцев равновесное состояние было достигнуто к 5 дню приема препарата. Открытые рандомизированные, перекрестные клинические исследования проводились с участием здоровых добровольцев для оценки влияния пищи с высоким и низким содержанием жиров на биодоступность и фармакокинетические параметры аватромбопага. Прием препарата одновременно с любым типом пищи не оказывал клинически значимого влияния на величину максимальной концентрации (С max) или значение показателя площади под кривой 'концентрация-время' (AUC), характеризующих экспозицию аватромбопага. Однако было отмечено значительное снижение (примерно на 50%) меж- и внутрииндивидуальной вариабельности AUC и Сmax аватромбопага у добровольцев при приеме препарата во время еды. Взаимодействие с приемом пищи. Прием препарата одновременно с пищей с высоким или низким содержанием жиров не приводил к клинически значимым изменениям скорости или степени абсорбции аватромбопага. Однако наблюдалось значительное снижение (примерно на 50%) внутри- и межиндивидуальной вариабельности параметров фармакокинетики аватромбопага при приеме препарата вместе с пищей с высоким и низким содержанием жиров. Поэтому, рекомендуется принимать аватромбопаг во время еды. Распределение. Результаты исследований in vitro показывают, что связь аватромбопага с белками плазмы человека составляет более 96%. Кажущийся объем распределения аватромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени, по результатам популяционного фармакокинетического анализа, составляет примерно 180 л, а кажущийся объем распределения у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией равен примерно 235 л, что свидетельствует об интенсивном распределении аватромбопага. Побочные действияПередозировка. Специфического антидота при передозировке аватромбопагом нет. В случае передозировки или подозрения на передозировку следует прекратить прием препарата Доптелет и тщательно контролировать количество тромбоцитов, поскольку аватромбопаг увеличивает количество тромбоцитов в зависимости от дозы. Особые указанияТромбоз/тромбоэмболические осложнения. Известно, что пациенты с хроническими заболеваниями печени подвержены повышенному риску тромбоэмболических осложнений. У пациентов с хроническими заболеваниями печени и количеством тромбоцитов >200×109/л, получавших агонист рецепторов тромбопоэтина, отмечали увеличение частоты развития тромбоза воротной вены. У пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией тромбоэмболические осложнения (артериальные или венозные) возникали у 7% (9/128) пациентов, получавших аватромбопаг. Доптелет не изучали у пациентов с предшествующими тромбоэмболическими осложнениями. Следует учитывать потенциальный повышенный риск развития тромбозов на фоне применения препарата Доптелет у пациентов с известными факторами риска тромбоэмболии, включая, помимо прочего, генетические протромботические нарушения (такие как мутация фактора V Лейдена, полиморфизм 20210 G->A гена протромбина, дефицит антитромбина, дефицит протеина С или S), пожилой возраст, длительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургические вмешательства/травмы, ожирение и курение. Доптелет не следует назначать пациентам с хроническими заболеваниями печени или хронической иммунной тромбоцитопенией в попытке нормализовать количество тромбоцитов. Удлинение интервала QTc при одновременном применении препаратов. При экспозиции Доптелета, сравнимой с экспозицией при приеме дозы 40 мг и 60 мг, не происходит удлинения интервала QT до клинически значимых значений. Эффекты удлинения интервала QTc в среднем более 20 мс не ожидаются при применении препарата в максимальной рекомендованной терапевтической дозе согласно анализу информации объединенных КИ у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Доптелет с умеренными или сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 или умеренными или сильными ингибиторами изофермента CYP2C9, поскольку данные препараты способны повышать экспозицию аватромбопага. Также следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с потерей функционального полиморфизма изофермента CYP2C9, ввиду чего экспозиция аватромбопага может повышаться. Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после прекращения терапии у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией. После прекращения лечения аватромбопагом у пациентов с ХИТ может возникнуть рецидив тромбоцитопении. После прекращения приема аватромбопага количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель у большинства пациентов, что увеличивает риск кровотечения и, в некоторых случаях, может привести к кровотечению. Риск кровотечения повышается, если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приема антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и принимать меры по профилактике кровотечений после прекращения лечения аватромбопагом. В случае прекращения применения аватромбопага рекомендуется возобновить лечение ХИТ в соответствии с действующими рекомендациями по лечению. Дополнительные терапевтические мероприятия могут включать отмену антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии, восстановление коагулянтного потенциала или поддержку тромбоцитарного гемостаза. Повышенное образование ретикулина в костном мозге. Увеличение ретикулина в костном мозге происходит в результате стимуляции рецепторов ТПЭ, что приводит к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге и, как следствие, возможному повышенному выделению цитокинов. Увеличение ретикулина можно предположить, исходя из морфологических изменений клеток периферической крови, с последующим подтверждением с помощью биопсии костного мозга. Поэтому, до и во время лечения аватромбопагом для выявления морфологических изменений рекомендуется исследование мазка периферической крови и общего клинического анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. Если у пациентов наблюдаются снижение эффективности терапии и морфологические изменения клеток периферической крови, следует прекратить применение аватромбопага, провести осмотр и обследование пациента и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с соответствующим окрашиванием на ретикулин. Если возможно, следует сравнить результаты с предыдущей биопсией костного мозга. Если эффективность лечения сохраняется, а у пациентов наблюдаются морфологические отклонения в мазке периферической крови, врач должен следовать надлежащей клинической практике, включающей рассмотрение вопроса о проведении биопсии костного мозга и повторную оценку соотношения риска и пользы аватромбопага и альтернативных вариантов лечения ХИТ. Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС). Эффективность и безопасность препарата Доптелет при лечении тромбоцитопении, обусловленной МДС, неизвестна. Применение препарата Доптелет для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, возможно только в рамках КИ. Агонисты рецепторов ТПЭ представляют собой факторы роста, которые способствуют размножению, дифференцировке тромбопоэтических клеток-предшественников и продукции тромбоцитов. Рецепторы ТПЭ экспрессируются преимущественно на поверхности клеток миелоидного ростка. Существует опасение, что агонисты рецепторов ТПЭ могут стимулировать прогрессирование уже существующих злокачественных новообразований крови, таких как МДС. Диагноз ХИТ у взрослых и пожилых пациентов может быть подтвержден только после исключения других клинических состояний, проявляющихся тромбоцитопенией, в частности, должен быть исключен диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность проведения аспирации и биопсии костного мозга в ходе лечения заболевания, особенно у пациентов старше 60 лет, у пациентов с системными симптомами или патологическими признаками, такими как увеличение числа периферических бластных клеток. Тяжелая печеночная недостаточность. Получены ограниченные данные о применении аватромбопага у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью, индекс MELD >24. Аватромбопаг следует назначать таким пациентам только в случае, если ожидаемая польза превышает предполагаемый риск. В соответствии с клинической практикой необходимо внимательно наблюдать за ранними признаками ухудшения или развития печеночной энцефалопатии, асцита и склонности к тромбозам или кровотечениям у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью с помощью оценки результатов функциональных проб печени, анализов показателей свертывания крови и визуализации портальной сосудистой системы при необходимости. Пациентов с печеночной недостаточностью класса С по Чайлд-Пью, принимающих аватромбопаг до инвазивной процедуры, в день проведения процедуры необходимо обследовать для выявления возможного неожиданно высокого увеличения количества тромбоцитов. Применение у пациентов с хроническими заболеваниями печени, которым выполняются инвазивные процедуры. Целью терапии препаратом Доптелет является увеличение количества тромбоцитов. Хотя профиль пользы-риска инвазивных процедур, которые специально не были включены в клинические исследования, вероятно, будет сопоставимым, эффективность и безопасность аватромбопага не были установлены при таких крупных хирургических вмешательствах, как лапаротомия, торакотомия, операция на открытом сердце, краниотомия или удаление органов. Повторное лечение пациентов с хроническими заболеваниями печени, перенесших инвазивные процедуры. Информация о применении аватромбопага у пациентов, ранее получавших терапию аватромбопагом, ограничена. Совместное применение с препаратами интерферона. Хорошо известно, что препараты интерферона снижают количество тромбоцитов; это следует учитывать при одновременном применении аватромбопага с препаратами интерферона. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат, потому что он содержит лактозу. Применение при беременности и лактацииБеременность. Данные о применении аватромбопага у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Результатов исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности. Доптелет не рекомендуется применять во время беременности и женщинам с репродуктивным потенциалом, не использующим надежную контрацепцию. Период грудного вскармливания. Отсутствуют данные о поступлении аватромбопага в материнское молоко, о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Неизвестно, выделяется ли аватромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. Аватромбопаг обнаруживался в молоке кормящих крыс. Нельзя исключить риск для грудного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии препаратом Доптелет с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери. Фертильность. Влияние аватромбопага на фертильность человека не установлено, и риск не может быть исключен. В исследованиях на животных аватромбопаг не влиял на фертильность самцов и самок или ранний эмбриогенез у крыс. ВзаимодействиеИнгибиторы Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение аватромбопага с ингибиторами P-gp приводило к изменениям экспозиции, которые не были клинически значимыми. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9. Одновременное применение аватромбопага с умеренными и сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 (например, флуконазол) повышает экспозицию аватромбопага. Одновременное применение аватромбопага с умеренными и сильными ингибиторами изофермента CYP2C9 предположительно повышает экспозицию аватромбопага. Хронические заболевания печени. Предполагается, что увеличение экспозиции аватромбопага в результате его применения в течение 5 дней не окажет клинически значимого влияния на количество тромбоцитов; коррекция дозы не рекомендуется. Однако в день проведения процедуры необходимо обследовать этих пациентов для выявления возможного неожиданно высокого увеличения количества тромбоцито. Хроническая иммунная тромбоцитопения. Следует снизить начальную дозу аватромбопага при одновременном применении с умеренным или сильным двойным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5. Снижение начальной дозы может быть целесообразным также у пациентов, принимающих умеренные или сильные ингибиторы изофермента CYP2C9. У пациентов, которые начинают применение умеренных или сильных двойных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, а также умеренных или сильных ингибиторов изофермента CYP2C9 на фоне приема аватромбопага, следует контролировать количество тромбоцитов и при необходимости корректировать дозу аватромбопага . Индукторы изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9. Одновременное применение умеренных или сильных двойных индукторов изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 (например, рифампицин, энзалутамид) снижает экспозицию аватромбопага и может привести к уменьшению количества тромбоцитов. Одновременное применение умеренных или сильных индукторов изофермента CYP2C9, предположительно, снижает экспозицию аватромбопага. Хронические заболевания печени. Не ожидается клинически значимого влияния снижения экспозиции аватромбопага в результате его применения в течение 5 дней на количество тромбоцитов; коррекция дозы не рекомендуется. Хроническая иммунная тромбоцитопения. Следует повысить рекомендуемую начальную дозу препарата Доптелет при одновременном применении с умеренными или сильными двойными индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5. Возможность увеличения начальной дозы препарата следует рассмотреть и для пациентов, принимающих умеренные или сильные индукторы изофермента CYP2C9. У пациентов, которые начинают применение умеренных или сильных двойных индукторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, а также умеренных или сильных индукторов изофермента CYP2C9 на фоне приема аватромбопага, следует контролировать количество тромбоцитов и при необходимости корректировать дозу аватромбопага. Лекарственные препараты для лечения ХИТ. В клинических исследованиях препараты, используемые для лечения ХИТ в комбинации с аватромбопагом, включали глюкокортикостероиды, даназол, дапсон и иммуноглобулин для внутривенного введения. При сочетанном применении аватромбопага с другими препаратами для лечения ХИТ следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы оно не выходило за пределы рекомендованного диапазона нормы. Условия храненияПри температуре не выше 25 °С Срок годности5 лет Условия отпуска из аптекПо рецепту Вопросы, ответы, отзывы по препарату ДоптелетПосмотреть вопросы по препарату Вы можете воспользовавшись бесплатной консультацией фармацевта, провизора.
|