Анагрелид

Показания к применению

Повышенное содержание тромбоцитов у больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не снижает повышенного содержания тромбоцитов до приемлемого уровня.

Возможные заменители и групповые аналоги

Агрилин, АНАЛИДАС, Тромборедуктин
Внимание: применение аналогов должно быть согласовано с лечащим врачом.

Лекарственная форма

Капсулы

Противопоказания

Умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции печени; умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции почек (КК <50 мл/мин); детский возраст до 7 лет; повышенная чувствительность к анагрелиду.

Как применять: дозировка и курс лечения

Больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска определяют как больных, имеющих одну или несколько из следующих характеристик: возраст >60 лет; содержание тромбоцитов >1000×109/л; наличие тромбогеморрагических осложнений в анамнезе.

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза - 1 мг/сут в 2 приема по 500 мкг. Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение 1 недели. После этого дозу можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, снижающей и/или поддерживающей содержание тромбоцитов до/на уровне менее 600×109/л, оптимальный уровень - между 150×109/л и 400×109/л. Скорость повышения дозы не должна превышать 500 мкг/сут в течение недели, максимальная разовая доза - 2.5 мг.

Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида. Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю содержание тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно падение содержания тромбоцитов наблюдается на 14-21-й день после начала лечения, а у большинства пациентов достаточный терапевтический эффект достигается и поддерживается при дозе 1-3 мг/сут.

Фармакологическое действие

Средство для лечения тромбоцитемии, ингибитор ФДЭ3 циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению содержания тромбоцитов до конца не изучен. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно действует на тромбоциты in vitro и in vivo.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид.

Фармакокинетика.

После перорального приема анагрелида около 70% активного вещества всасывается из ЖКТ. При приеме натощак в дозе 0.5 мг Cmax в плазме крови достигается через 1 ч; T1/2 составляет примерно 1.3 ч. В диапазоне доз 0.5-2 мг фармакокинетика анагрелида пропорциональна дозе. Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. менее 1% принятой дозы анагрелида выводится с мочой в неизмененном виде. Обнаружены два метаболита анагрелида - 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолин и 3-гидрокси-анагрелид. Среднее содержание 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18 - 35% принятой дозы анагрелида.

Анализ фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев показал, что прием пищи снижает Cmax анагрелида в плазме крови на 14%, но увеличивает AUC на 20%. Наблюдается более выраженное снижение Cmax активного метаболита - на 29%, при этом AUC метаболита не изменяется.

Признаков накопления анагрелида в плазме крови не обнаружено. Также не выявлено влияние анагрелида на собственный клиренс.

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками с эссенциальной тромбоцитемией в возрасте 7-14 лет свидетельствуют о том, что величины Cmax анагрелида в плазме крови и AUC, нормализованные по дозе и массе тела, у детей/подростков меньше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к меньшей степени воздействия активного метаболита. Эти отличия могут отражать более эффективный метаболический клиренс анагрелида у пациентов молодого возраста.

Данные по фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пациентами пожилого возраста с эссенциальной тромбоцитемией (65-75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины Cmax анагрелида в плазме крови и AUC у них больше на 36% и 61% соответственно, а Cmax в плазме крови и AUC активного метаболита - 3-гидрокси-анагрелида - меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены менее выраженным местным (до попадания в системный кровоток) метаболизмом анагрелида до 3-гидрокси-анагрелида у пациентов пожилого возраста.

Побочные действия

Безопасность анагрелида оценивали в рамках 4 открытых клинических исследований. В трех из них 942 пациента принимали анагрелид в средней дозе приблизительно 2 мг/сут. В этих исследованиях 22 пациента получали анагрелид в течение до 4 лет.

В последнем клиническом исследовании 3660 пациентов принимали анагрелид в средней дозе примерно 2 мг/сут, из них 34 пациента в течение до 5 лет. Наиболее частыми нежелательными реакциями на препарат были: головная боль (14%), ощущение сердцебиения (9%), задержка жидкости в организме (6%), тошнота (6%), диарея (5%).

Эти эффекты, являясь очевидно следствием фармакологического действия анагрелида, как правило, слабо выражены и проходят самостоятельно, либо могут быть предупреждены медленным переходом со стартовой дозы на более высокую.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.

- часто: анемия;

- нечасто: тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания.

- часто: задержка жидкости;

- нечасто: отек, потеря массы тела;

- редко: увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы.

- очень часто: головная боль;

- часто: головокружение;

- нечасто: парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия;

- редко: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Нарушения со стороны органов зрения.

- редко: нарушение зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения.

- редко: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

- часто: ощущение сердцебиения, тахикардия;

- нечасто: хроническая сердечная недостаточность, повышение артериального давления, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок;

- редко: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия;

- неизвестно: полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

- нечасто: одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония, легочная гипертензия;

- редко: инфильтраты в легких;

- неизвестно: интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит и аллергический альвеолит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

- часто: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота;

- нечасто: диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство;

- редко: колит, гастрит, кровоточивость десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.

- нечасто: повышение активности "печеночных" ферментов;

- неизвестно: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.

- часто: кожная сыпь;

- нечасто: алопеция, изменение цвета кожи, кожный зуд;

- редко: сухость кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

- нечасто: миалгия, артралгия, боль в спине.

Нарушения со стороны мочеполовой системы.

- нечасто: импотенция;

- редко: ночное недержание мочи, почечная недостаточность;

- неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

- часто: утомляемость;

- нечасто: боль в груди, слабость, озноб, недомогание, лихорадка;

- редко; астения, боль, гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные.

- редко: повышение концентрации креатинина в крови.

Дети.

48 пациентов в возрасте 6-17 лет (19 детей и 29 подростков) получали анагрелид в течение до 6,5 лет в рамках клинического исследования или специальных программ. Профиль безопасности, в основном, соответствовал указанному в инструкции по применению. Тем не менее, данные о безопасности применения анагрелида у детей ограничены и не позволяют провести полноценный сравнительный анализ со взрослыми пациентами.

Особые указания

Нарушение функции печени и почек.

У пациентов с нарушением функции печени и почек легкой и средней степени тяжести перед началом лечения следует проводить оценку возможного риска и пользы терапии анагрелидом.

Контроль клинического состояния пациента

В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая оценку: клинического анализа крови (гемоглобин, количество лейкоцитов и тромбоцитов) и функции печени (активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в крови) и содержания электролитов (калий, магний и кальций).

У пациентов этой популяции необходимо частое выполнение функциональных проб печени, особенно на начальном периоде лечения. Применение анагрелида у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени не рекомендуется.

Тромбоциты.

Количество тромбоцитов обычно начинает повышаться в течении 4 дней после отмены препарата и возвращается к исходному уровню через 10-14 дней, возможно даже превышая исходные параметры. Поэтому, количество количество тромбоцитов следует определять часто.

Сердечно-сосудистая система.

Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического АМФ и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца. Кроме того, серьезные нежелательные реакции на анагрелид со стороны сердечнососудистой системы наблюдались у пациентов, не имевших заболеваний сердца в анамнезе и нормальными результатами исследований сердечно-сосудистой системы до лечения.

Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно сосудистой системы, в том числе, эхо- и электрокардиографию (ЭКГ). В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений (например, при помощи ЭКГ или эхокардиографии), которые могут требовать дополнительного обследования. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT, такие как врожденный синдром удлинения интервала QT, приобретенное удлинение QTc в анамнезе, прием медицинских препаратов, способных вызвать удлинение интервала QTc и гипокалиемии). Гипокалиемия и гипомагнезиемия должны быть устранены до начала лечения анагрелидом. а на фоне лечения их следует периодически контролировать. Рекомендуется постоянный контроль интервала QTc. Описаны серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и хроническую сердечную недостаточность.

С осторожностью следует применять анагрелид пациентам, у которых возможна повышенная максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида. в плазме, в частности, при печеночной недостаточности или приеме ингибиторов изофермента CYP1A2.

Анагрелид должен применяться только в случаях, когда его потенциальная польза превосходит потенциальные риски.

Легочная гипертензия.

У пациентов, принимающих анагрелид, были зарегистрированы случаи развития легочной гипертензии. В связи с этим, перед применением и в ходе лечения у пациентов должны быть оценены признаки и симптомы сопутствующего сердечно-легочного заболевания.

Дети.

Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью.

В отсутствие специфичных рекомендаций для детей диагностические критерии эссенциальной тромбоцитемии согласно Всемирной организации здравоохранения для взрослых расцениваются как применимые и для детей. Необходимо строго следовать рекомендациям по диагностике эссенциальной тромбоцитемии, а в неясных случаях диагноз следует периодически пересматривать, применяя все методы для дифференциальной диагностики врожденного или вторичного тромбоцитоза, которые могут включать генетический анализ и биопсию коса ног о мозга.

Как правило, проведение циторедуктивной терапии следует рассматривать у детей из группы высокого риска. Терапию анагрелидом следует начинать только при появлении признаков прогрессирования заболевания или развитии тромбоза. В начале лечения следует регулярно оценивать соотношение его пользы и рисков, а также периодически оценивать необходимость продолжения данной терапии.

Как и у взрослых, до начала терапии и регулярно в процессе лечения необходимо выполнять развернутый анализ крови и оценку функций сердца, печени и почек. Возможно прогрессирование заболевания с развитием миелофиброза или острого миелобластного лейкоза. Хотя частота подобного прогрессирования не известна, дети, характеризующиеся более длительным течением заболевания, имеют более высокий риск злокачественной трансформации по сравнению со взрослыми. Необходим регулярный контроль за детьми для выявления прогрессирования заболевания в соответствии со стандартами клинической практики, в частности, путем проведения физикального обследования, оценки соответствующих маркеров заболевания и биопсии костного мозга. Необходима своевременная оценка всех патологических изменений и принятие мер, которые могут также включать снижение дозы, временное или полное прекращение терапии.

Клинически значимые взаимодействия.

Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты ассоциировалось с развитием тяжелых кровотечений.

Особенности действия препарата при первом приёме.

В начале терапии часто появляется ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, задержка жидкости, диарея. Возникновение этих нежелательных эффектов, которые обычно исчезают самостоятельно в течение нескольких недель, можно предупредить, соблюдая медленное титрование дозы, проводимое после назначения стартовой дозы.

Действия при пропуске приёма одной или нескольких доз.

При пропуске приёма одной или нескольких доз пациент должен продолжить приём препарата в соответствии с предписанным режимом дозирования.

Применение при беременности и лактации

Беременность.

Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности.

Анагрелид не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при развитии беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

Женщины, способные к деторождению.

Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежные меры контрацепции на фоне применения анагрелида.

Период грудного вскармливания.

Не установлено, проникает ли анагрелид в грудное молоко человека. Результаты исследований на животных продемонстрировали экскрецию анагрелида и его метаболитов с грудным молоком. Нельзя исключить риск развития нежелательных эффектов препарата у новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.

Взаимодействие

В настоящий момент недостаточно сведений относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрелида с другими лекарственными препаратами.

Влияние других лекарственных средств на анагрелид.

Ингибиторы изофермента CYP1A2.

Анагрелид метаболизируется, в основном, изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и Ципрофлоксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2 и теоретически могут снижать клиренс анагрелида.

Индукторы изофермента CYP1A2.

Индукторы изофермента CYP1A2 могут уменьшать экспозицию анагрелида. У пациентов, одновременно принимающих индукторы изофермента CYP1A2 (например, омепразол), может потребоваться титрации дозы анагрелида для компенсации снижения его экспозиции.

Дигоксин и варфарин.

Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида.

Влияние анагрелида на другие лекарственные препараты.

Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами с аналогичным клиренсом, например, с теофиллином.

Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III). Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих сходным действием, в том числе, таких инотропных препаратов как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол.

Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

В дозах, рекомендуемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, анагрелид может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.

Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в сутки вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в сутки может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Имеются сообщения о развитии тяжелых кровотечений при одновременном приеме анагрелида и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому, перед совместным применением этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для пациентов с высоким риском кровотечений.

У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и, как следствие, уменьшать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с пищей.

Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но существенно не влияет на его системную экспозицию.

Влияние приема пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С

Срок годности

3 года.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Вопросы, ответы, отзывы по препарату Анагрелид

Посмотреть вопросы по препарату, а также задать свой вопрос специалисту Вы можете воспользовавшись бесплатной консультацией фармацевта, провизора.


Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.

* Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск и заказ лекарств в аптеках.