Варениклин

С высокой аффинностью и селективностью связывается с альфа4, бета2 нейронными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, в отношении которых он является частичным агонистом (одновременно проявляет агонизм, но в меньшей степени, чем никотин, и антагонизм в присутствии никотина) и стимулирует их, но в значительно меньшей степени, чем никотин. Никотин взаимодействует с теми же рецепторами, к которым варениклин обладает более высоким сродством. В связи с этим варениклин блокирует полную активацию aльфа4, бета2 рецепторов и мезолимбической дофаминергической системы под действием никотина, которая лежит в основе развития эффекта получения удовольствия от курения с последующим формированием зависимости. Варениклин обладает высокой селективностью и связывается с aльфа4, бета2 рецепторами в большей степени, чем с др. никотиновыми рецепторами (альфа3, бета4; альфа7; альфа1, бета, гамма, дельта) или др. рецепторами и транспортерами (за исключением 5-HT3 рецепторов), что позволяет уменьшить тягу к курению и синдром <отмены> (агонистическая активность) и одновременно приводит к уменьшению эффекта получения удовольствия от курения с последующим формированием зависимости путем блокады взаимодействия никотина с aльфа4, бета2 рецепторами (антагонистическая активность).

Всасывание полное, биодоступность высокая (не зависит от пищи и времени приема препарата). TCmax - 3-4 ч, TCss - 4 дня. Объем распределения в равновесном состоянии - 415 л (стандартное отклонение около 50%). Распределяется в тканях, включая головной мозг. Фармакокинетика линейна при однократном (0.1-3 мг) и повторном (1-3 мг/сут) применении. Не ингибирует изоферменты цитохрома Р450, не индуцирует активность изоферментов 1А2 и 3А4 цитохрома Р450. При ХПН с КК 50-80 мл/мин фармакокинетика не изменялась; при КК 30-50 мл/мин AUC повышалась в 1.5 раза (по сравнению с таковой при КК более 80 мл/мин); при КК менее 30 мл/мин AUC повышалась в 2.1 раза. Связь с белками - 20%. В крови 91% варениклина циркулирует в неизмененном виде; циркулирующие метаболиты - N-карбамоилглюкуронид варениклина и N-глюкозилварениклин. Метаболизируется незначительно. T1/2 - 24 ч. Выводится почками (путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с помощью транспортера органических катионов) - 92% дозы в неизмененном виде и менее 10% в виде метаболитов (N-карбамоилглюкуронид варениклина и гидроксиварениклин). Эффективно удаляется при гемодиализе (у больных с терминальной ХПН). У подростков (12-17 лет) получавших варениклин однократно в дозах 0.5 и 1 мг, фармакокинетика была линейной в указанном диапазоне доз, Cmax увеличивалась на 30%, T1/2 уменьшался до 10.9 ч.

Лечение никотиновой зависимости.

Гиперчувствительность, заболевания почек в терминальной стадии, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет).

Частота: очень часто (1/10 и более), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000). Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, необычные сновидения, бессонница; часто - сонливость, головокружение, дисгевзия; нечасто - тремор, нарушение координации движений, дизартрия, беспокойство, дисфория, гипестезия, снижение вкусовых ощущений, апатия, паническая реакция, брадифрения, нарушение мышления, эмоциональная лабильность, повышение или снижение либидо. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - повышение аппетита, рвота, запор, диарея, вздутие живота, дискомфорт в области желудка, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - кровавая рвота, мелена, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальная боль, изменение ритма дефекации, изменение кала, отрыжка, анорексия, снижение аппетита, полидипсия, афтозный стоматит, боль в деснах, обложенный язык. Со стороны ССС: нечасто - фибрилляция предсердий, повышение АД, депрессия сегмента ST, снижение амплитуды зубца Т, увеличение ЧСС. Со стороны органов чувств: нечасто - скотома, изменение цвета склеры, боль в глазах, расширение зрачков, фотофобия, миопия, повышенное слезотечение, шум в ушах. Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, охриплость голоса, боль в глотке и гортани, раздражение глотки, отек дыхательных путей, отек синусов, синусит, бронхит, назофарингит, стекание слизи по задней стенке глотки, выделения из носа, храп. Со стороны кожных покровов: нечасто - генерализованная сыпь, эритема, зуд, угри, гипергидроз, ночная потливость. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - скованность суставов, спазмы мышц, боль в области грудной клетки, костохондрит. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, никтурия, полиурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - меноррагия, выделения из влагалища, сексуальная дисфункция. Лабораторные показатели: изменение показателей функции печени, тромбоцитопения, изменение спермы, увеличение концентрации С-реактивного белка, гипокальциемия. Прочие: часто - усталость; нечасто - дискомфорт, боль в области грудной клетки; повышение температуры тела, грибковые инфекции, вирусные инфекции, повышение массы тела, ощущение холода, астения, нарушения циркадного ритма сна, недомогание, киста. Постмаркетинговые исследования: инфаркт миокарда, депрессия, суицидальные идеи, реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек), отек лица. Отказ от курения может сопровождаться синдромом <отмены>: дисфория, депрессия, бессонница, раздражительность, фрустрация, гнев, тревога, затруднение концентрации внимания, беспокойство, снижение ЧСС, повышение аппетита и массы тела. Побочные эффекты обычно появлялись в первую неделю лечения варениклином и, как правило, были легкими или умеренными (чаще в виде тошноты - 28.6%). Терапию варениклином прекращали в связи с тошнотой, головной болью, бессонницей, необычными сновидениями.

Варениклин не имеет клинически значимых взаимодействий с др. ЛС, коррекция его дозы или дозы, применяемых одновременно с ним препаратов, не требуется. Не вызывает изменения фармакокинетики ЛС, метаболизирующихся под действием изоферментов цитохрома Р450. Клиренс варениклина менее чем на 10% осуществляется за счет метаболизма, поэтому ЛС, влияющие на изоферменты цитохрома Р450, не способны изменить его фармакокинетику (при их совместном применении коррекции дозы варениклина не требуется). Варениклин в терапевтических концентрациях не ингибирует почечный транспорт белков. Следовательно, не влияет на фармакокинетику ЛС, клиренс которых осуществляет за счет почечной секреции (метформин). Варениклин не влияет на фармакокинетику метформина, метформин не вызывает изменение фармакокинетики варениклина. Циметидин вызывает повышение AUC варениклина на 29% (за счет снижения его почечного клиренса). При их одновременном применении изменение дозы варениклина (у пациентов с нормальной функцией почек, легкой и умеренной ХПН) не требуется. У больных тяжелой ХПН следует избегать одновременного применения циметидина и варениклина. Варениклин не вызывает изменения фармакокинетики дигоксина, бупропиона в равновесном состоянии; не изменяет фармакокинетику варфарина и не влияет на протромбиновое время, однако прекращение курения может привести к изменению фармакокинетики варфарина. При одновременном применении варениклина и пластырей, содержащих никотин (в течение 12 дней) было выявлено снижение среднего систолического АД (на 2.6 мм рт.ст.) в последний день исследования. Частота тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и усталости на фоне комбинированной терапии была выше, чем на фоне только никотинзамещающей терапии. Имеются ограниченные данные о возможном взаимодействии между этанолом и варениклином.

У пожилых людей перед началом лечения целесообразно оценить состояние почек, в связи с повышенной вероятностью снижения их функций. Физиологические изменения, связанные с прекращением курения (без лечения или при лечении варениклином) могут вызвать нарушения фармакокинетики некоторых ЛС (теофиллин, варфарин, инсулин), что может потребовать изменения их дозы. Курение вызывает повышение активности CYP1A2, поэтому прекращение курения может привести к увеличению субстратов CYP1A2 в плазме. Прекращения курения на фоне фармакотерапии или без нее сопровождалось обострением психических заболеваний (депрессии). Необходимо соблюдать осторожность у больных с психиатрическими расстройствами в анамнезе. Отмена варениклина после завершения лечения (у 3% пациентов) сопровождалась повышением раздражительности, тягой к курению, депрессией или бессонницей. Врач должен информировать пациента о возможном появлении таких реакций и учитывать возможность постепенного снижения дозы. В опытах на животных выявлено, что варениклин обладает репродуктивной токсичностью, проникает через плаценту и выводится с грудным молоком. Безопасность и эффективность варениклина в сочетании с др. средствами лечения никотиновой зависимости не изучались. Вначале лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в связи с возможным головокружением и сонливостью). В дальнейшем необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.