Цинакальцет

Антипаратиреоидное средство. Обладает кальцимиметическим действием, снижает концентрацию паратиреоидного гормона, повышает чувствительность рецепторов, находящихся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, к внеклеточному Ca2+. Снижение концентрации паратиреоидного гормона сопровождается снижением концентрации Ca2+ в сыворотке крови. Снижение концентрации паратиреоидного гормона коррелирует с концентрацией цинакальцета. Максимальное снижение паратиреоидного гормона соответствует максимальной концентрации цинакальцета. Концентрация цинакальцета начинает снижаться, а показатели паратиреоидного гормона увеличиваются (в течение 12 ч после введения дозы), затем остаются неизменными до конца суточного интервала (при дозировании 1 раз в день). После достижения стабильной фазы, концентрация Ca2+ в сыворотке остается неизменной в течение всего интервала между приемами препарата.

Биодоступность (при приеме натощак) - 20-25%, прием с пищей увеличивает биодоступность на 50-80%. Cmax и AUC линейно зависимы в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз в день. Свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции (вследствие плохой растворимости). AUC при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности увеличивается в 2 и 4 раза соответственно. Tcmax- 2-6 ч. TCss - 7 дней, кумуляция минимальна. Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа. Объем распределения - 1000 л. Связь с белками - 97% (связывается с белками плазмы и незначительно распределяется в эритроцитах). Подвергается быстрому окислительному метаболизму. Метаболизируется CYP3A4 и CYP1A2. Основные метаболиты неактивны. Цинакальцет - мощный ингибитор CYP2D6. Клиренс у женщин ниже, чем у мужчин. У курильщиков клиренс выше на 36-38%, чем у некурящих. Это обусловлено индукцией метаболизма, при посредничестве CYP1A2. Если больной прекращает или начинает курить во время терапии, необходима коррекция дозы. Начальный T1/2 - 6 ч, конечный T1/2 - 30-40 ч. T1/2 при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности увеличивается на 33% и 70% соответственно. Выводится (в основном в виде метаболитов) почками (80%), кишечником (15%).

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов в терминальной стадии ХПН, находящихся на диализе, в т.ч. в составе комбинированной терапии, включающей ЛС связывающие фосфаты и/или витамин D. Гиперкальциемия на фоне рака паращитовидных желез.

Гиперчувствительность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет).

Вторичный гиперпаратиреоз: частота - очень часто (более 1/10); часто (более 1/100 и менее 1/10); нечасто (более 1/1000 и менее 1/100); редко (более 1/10000 и менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000). Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность. Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии; нечасто - судороги. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия; нечасто - диспепсия, диарея. Со стороны кожных покровов: часто - сыпь. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия. Лабораторные показатели: часто - гипокальциемия, снижение концентрации тестостерона. Прочие: часто - астения. Гиперкальциемия на фоне рака паращитовидных желез: наиболее часто - тошнота и рвота. У пациентов с ХСН, принимающих цинакальцет, зарегистрированы единичные случаи снижения АД и/или ухудшения течения СН. Причинная связь с цинакальцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением Ca2+ в сыворотке крови.

Цинакальцет частично метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременный прием с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) по 200 мг 2 раза в день приводит к повышению концентрации цинакальцета в 2 раза. Если больной во время терапии начинает или прекращает принимать мощный ингибитор (кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктор фермента CYP3A4 (рифампицин) может потребоваться коррекция дозы цинакальцета. Цинакальцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность данного фермента. Если во время терапии больной начинает или прекращает курение или одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2, может потребоваться коррекция дозы цинакальцета. Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. При одновременном приеме с ЛС, которые метаболизируются CYP2D6 (флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребоваться коррекция их дозы. Одновременный прием цинакальцета (90 мг 1 раз в день) с дезипрамином (50 мг) метаболизирующегося преимущественно CYP2D6, в 3.6 раз повышает экспозицию дезипрамина у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Порог возникновения судорожных припадков снижается при выраженной гипокальциемии. Терапию цинакальцетом не следует проводить больным с концентрацией Ca2+ в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. При приеме цинакальцета необходимо контролировать больных в отношении развития гипокальциемии. Для повышения Ca2+ в сыворотке крови, можно использовать кальций-содержащие фосфат-связывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации Ca2+ в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить прием циналакцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, мышечные судороги, тетания и конвульсии. Цинакальцет не показан пациентам с ХПН, не находящимся на диализе. У больных с ХПН, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии (Ca2+ менее 2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, получающими цинакальцет и находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией Ca2+ и/или остаточной функцией почек. При хроническом подавлении концентрации паратиреоидного гормона ниже показателя, составляющего 1.5 от верхнего предела нормы (по результатам анализа иПТГ), может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация паратиреоидного гормона, ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию. У больных с терминальной стадией ХПН концентрация свободного тестостерона снижается на 16.3%, при приеме цинакальцета на 31.3%. При печеночной недостаточности средней и тяжелой степени (по Чайлд-Пьюгу) концентрация цинакальцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше, что требует тщательного контроля во время лечения.