Фолиниевая кислота

Фолиниевая кислота - формиловое производное тетрагидрофолиевой кислоты (активная форма фолиевой кислоты). Представляет собой смесь двух изомеров - D- и L-5-формилтетрагидрофолата. Участвует в метаболических процессах (в т.ч. синтезе пуринов, синтезе пиримидиновых нуклеотидов, метаболизме аминокислот). Является антидотом антагонистов фолиевой кислоты. Антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат, ингибируют дигидрофолатредуктазу и, тем самым, препятствуют образованию из фолиевой кислоты тетрагидрофолата, который является важным кофактором переноса одноуглеродных остатков в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате происходит блокирование синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Фолиниевая кислота не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Является модификатором биологического действия фторурацила. Фторурацил ингибирует синтез ДНК посредством связывания с тимидилатсинтетазой. При комбинировании фолиниевой кислоты с фторурацилом формируется стабильный трехкомпонентный комплекс, состоящий из тимидилатсинтетазы, 5-фтордезоксиуридинмонофосфата и 5.10-метилентетрагидрофолата, что приводит к более интенсивному блоку тимидилатсинтетазы с усилением ингибирования репликации ДНК, в результате чего повышается цитотоксичность по сравнению с таковой при монотерапии фторурацилом.

TCmax - 10 мин. При в/в введении L-5-формилтетрагидрофолат (активный изомер) в печени быстро превращается в 5-метилтетрагидрофолат. Это превращение не связано с присутствием дигидрофолатредуктазы и происходит наиболее быстро и полно при приеме внутрь, чем при парентеральном введении. Активный изомер - L-5-формилтетрагидрофолат метаболизируется преимущественно до фолиевой кислоты, частично выводится почками. Неактивный изомер (D-5-формилтетрагидрофолат) выводится почками в неизмененном виде.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, пириметамин), профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах. Колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом).

Гиперчувствительность; B12-дефицитная анемия; беременность, период лактации.

Аллергические реакции (в т.ч. анафилактические реакции, сыпь), диспепсия, гипертермия.

Фолиниевой кислоты снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты. Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина, примидона. Приводит к усилению терапевтического и токсического действия фторурацила, в связи с чем, при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены. Фолиниевая кислота совместима с фторурацилом (с др. ЛС смешивать не рекомендуется).

Лечение фолиниевой кислотой необходимо проводить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС. За исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты, фолиниевую кислоту не следует применять одновременно с противоопухолевыми ЛС - антагонистами фолиевой кислоты (метотрексат) с целью компенсации или уменьшения токсичности, поскольку терапевтический эффект последних может быть нивелирован. Сопутствующее применение фолиниевой кислоты не снижает антибактериальную активность таких антагонистов фолиевой кислоты, как триметоприм и пириметамин. При комбинированном лечении с фторурацилом токсичность фторурацила может быть усилена или изменена, что может проявиться лейкопенией, мукозитом, стоматитом и/или диареей. При проведении терапии фолиниевой кислотой и фторурацилом доза последнего в случае наступления токсических эффектов должна быть снижена больше, чем в случае применения фторурацила в режиме монотерапии. При лечении случайной передозировки антагонистами фолиевой кислоты фолиниевую кислоту следует назначать как можно быстрее. При увеличении временного интервала между назначением метотрексата и началом применения фолиниевой кислоты антитоксический эффект последней снижается. Замедление выведения метотрексата может быть вызвано его задержкой в местах скопления патологических жидкостей (асцит, плевральный выпот), ХПН, несбалансированной гидратацией, применением НПВП, в т.ч. салицилатов. В таких случаях фолиниевую кислоту назначают в более высоких дозах или увеличивают длительность лечение. Фолиниевая кислота не воздействует на нефротоксичность метотрексата, вызванную преципитацией препарата и/или его метаболитов в почках. Во время лечения фолиниевой кислотой у пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон, существует риск увеличения частоты приступов из-за снижения концентрации противоэпилептических ЛС в крови. Необходим контроль концентрации противоэпилептических ЛС (в течение и после отмены терапии фолиниевой кислотой), при необходимости - коррекция их дозы. Применение фолиниевой кислоты при B12-дефицитной анемии и др. мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом цианокобаламина, может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств.