Валдекоксиб

НПВП, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ингибированием синтеза Pg в основном за счет ингибирования ЦОГ-2. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1.

Быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность - 83%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на Cmax и AUC. TCmax - 3 ч. Прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жира увеличивает TCmax на 1-2 ч. После однократного приема внутрь в дозах от 1 до 400 мг AUC изменяется пропорционально дозе. При многократном приеме в дозе до 100 мг/сут в течение 14 дней AUC возрастает более пропорционально при назначении в дозах, превышающих 10 мг 2 раза в сутки, Css достигается через 4 дня. Фармакокинетические параметры на фоне приема в течение 14 дней в дозе 10 мг/сут: AUC (0-24 ч) - 1479+291.9 ч х нг/мл, Cmax - 161.1+48.1 нг/мл, TСmax - 2.25+0.71 ч, Cmin - 21.9+7.68 нг/мл, T1/2 - 8.11+1.32 ч. Связь с белками плазмы - 98% в диапазоне концентраций от 21 до 2384 нг/мл. Объем распределения - 86 л. Валдекоксиб и его активный метаболит преимущественно накапливаются в эритроцитах; при этом соотношение между концентрацией валдекоксиба в клетках крови и в плазме составляет примерно 2.5:1 и остается практически постоянным при терапевтических концентрациях валдекоксиба в крови. Метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450 (CYP3A4 и CYP2C9), а также путем глюкуронирования. Идентифицирован один активный метаболит валдекоксиба, концентрация которого составляет примерно 10% от концентрации валдекоксиба. Метаболит обладает меньшей фармакологической активностью, чем валдекоксиб; менее 2% выводится с мочой и калом в виде метаболита. Плазменный клиренс - 6 л/ч. T1/2 - 8-11 ч и увеличивается с возрастом. Менее 5% препарата выводится в неизмененном виде с мочой и калом. Примерно 70% дозы выводится с мочой в форме метаболитов, и около 20% - в форме N-глюкуронида валдекоксиба. Не наблюдается клинически значимой зависимости фармакокинетических параметров от возраста и пола пациентов.

Острый болевой синдром (в т.ч. боль в послеоперационном периоде); остеоартроз и ревматоидный артрит; первичная альгодисменорея.

Гиперчувствительность (в т.ч. к сульфонамидам в анамнезе), "аспириновая" астма, крапивница или др. аллергические реакции на фоне приема АСК или др. НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2); острая пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение; тяжелая ХСН; тяжелая печеночная недостаточность. Беременность (III триместр), период лактации, возраст до 18 лет.C осторожностью. Кровотечения и язвы ЖКТ в анамнезе, печеночная недостаточность средней степени тяжести, состояние после аорто-коронарного шунтирования. Заболевания, течение которых усугубляется при задержке жидкости в организме (в т.ч. ХСН, артериальная гипертензия), выраженная дегидратация (должна быть скорректирована до начала лечения), почечная/печеночная недостаточность, пожилой возраст, прием АСК. Беременность (I-II триместр).

При применении в дозе 10 или 20 мг в день у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом: Часто (1-10%). Со стороны ССС - повышение АД. Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, ощущение переполнения в животе, абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, метеоризм. Прочие: случайные травмы (причинно-следственной связи с приемом препарата не установлено), периферические отеки, боли в спине; Со стороны органов кроветворения: анемия. Со стороны мочевыводящей системы: инфекция мочевыводящих путей. Со стороны дыхательной системы: синусит. Со стороны кожных покровов: сыпь. Нечасто (0.1-1%). Со стороны CCC - брадикардия, сердцебиение, развитие (усугубление) сердечной недостаточности, повышение АД. Со стороны нервной системы: невралгия, невропатия, гиперестезия, беспокойство, тревога, депрессия, бессонница, нервозность, сонливость. Со стороны пищеварительной системы: дуоденит, эзофагит, гастроэнтерит, желудочно-пищеводный рефлюкс, геморрой, стоматит, заболевания зубов, язвы и эрозии желудка и 12-перстной кишки (в т.ч. с перфорацией), кровотечения из верхних отделов ЖКТ, повышение активности АЛТ и ACT, нарушение функции печени, гепатит. Со стороны органов чувств: боль в ушах изменение вкусовых ощущений, конъюнктивит, боль в глазах, периорбитальный отек. Аллергические реакции. Со стороны опорно-двигательного аппарата: случайные переломы, артралгия, тендинит. Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, гематурия, олигурия. Со стороны дыхательной системы: патологические дыхательные шумы, бронхоспазм, кашель, фарингит, пневмония. Со стороны кожных покровов: дерматит, гипертрофия рогового слоя кожи, зуд, крапивница, экхимозы. Прочие: простой герпес, опоясывающий герпес, кандидоз, вирусная инфекция, гематома, патологическое серозное отделямое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины, раневая инфекция, боль в груди, озноб, генерализованные отеки, неприятный запах изо рта. Лабораторные показатели: повышение концентрации остаточного азота мочевины, глюкозурия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, повышение массы тела, гиперкреатининемия, гипокалиемия. Редко (0.0001-0.001%). Со стороны нервной системы: цереброваскулярная недостаточность. Со стороны дыхательной системы: дыхательная недостаточность. Со стороны мочевыводящей системы: острая почечная недостаточность. Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения. Крайне редко (менее 0.0001%). Анафилактические реакции. Более 1% у пациентов, которым проводились общехирургические вмешательства или операции на полости рта: постэкстракционный луночковый альвеолит, анемия, запор, диспепсия, снижение АД, зуд кожи, задержка мочи. Более 1% у пациентов с первичной альгодисменореей: диарея, тошнота. У пациентов, перенесших аорто-коронарное шунтирование: цереброваскулярная недостаточность, нарушение функции почек, осложнения в области послеоперационной раны. Пострегистрационные побочные эффекты: анафилактические реакции, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, почечная недостаточность.Передозировка. Клинический опыт передозировки валдекоксиба ограничен. Прием однократной дозы до 400 мг и многократной до 50 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней не выявил клинически значимых побочных эффектов. Лечение: симптоматическое. Гемодиализ малоэффективен.

ЛС, ингибирующие активность ферментов системы цитохрома Р450 (CYP3А4 и CYP2С9) при одновременном применении могут вызвать увеличение AUC валдекоксиба. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ЛС, имеющих узкий терапевтический индекс и метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием фермента CYP2D6 (флекаинид, пропафенон, метопролол), а также при одновременном назначении с ЛС - субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, имипрамин, омепразол). Не оказывает влияния на фармакокинетику пропофола (субстрат CYP2C9), фентанила (субстрат CYP3A4), ингаляционных анестетиков (в т.ч. динитрогена оксида и изофлурана). Совместное назначение валдекоксиба с варфарином приводит к незначительному увеличению AUC варфарина и протромбинового времени (измеренного по Международному Нормализованному показателю). Назначение валдекоксиба приводит лишь к незначительному росту средних значений Международного Нормализованного показателя, однако при этом наблюдается повышение суточных колебаний протромбинового времени. На фоне назначения валдекоксиба выраженность действия варфарина и др. антикоагулянтов должна тщательно контролироваться, особенно в течение нескольких первых дней терапии (повышен риск возникновения кровотечений). AUC валдекоксиба увеличивается на 62% при его одновременном применении с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) и на 38% - при одновременном применении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4). Пациентам, получающим терапию флуконазолом, валдекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом коррекции дозы не требуется. Снижает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Может снижать эффективность фуросемида и тиазидных диуретиков за счет снижения почечного синтеза Pg. При одновременном применении с диуретиками может повышаться риск развития острой почечной недостаточности. Валдекоксиб вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса Li+ и увеличение на 34% AUC. У пациентов, получающих препараты Li+, следует осуществлять тщательный контроль концентрации Li+ в сыворотке после начала терапии валдекоксибом или после изменения его режима дозирования. Может применяться совместно с опиоидными анальгетиками. При совместном применении с морфином для достижения одинакового клинического эффекта требуются меньшие дозы морфина (на 28-36%). Одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения выраженности седативного действия и дополнительного угнетения дыхательного центра. Al3+ и Mg2+-содержащие антациды не оказывает значимого влияния ни на скорость, ни на полноту всасывания валдекоксиба. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между валдекоксибом и мидазоламом (в т.ч. для в/в введения), метотрексатом или глибенкламидом. Возможно усиление нефротоксического действия циклоспорина. Валдекоксиб не влияет на антитромботическое действие низких доз (до 325 мг) АСК. Из-за малой выраженности антиагрегантного действия валдекоксиб нельзя рассматривать как замену АСК для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) могут усиливать метаболизм валдекоксиба. Валдекоксиб увеличивает концентрацию в плазме декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в 3 раза.

У пациентов, принимающих валдекоксиб отмечалось развитие анафилактоидных реакций и ангионевротического отека, которые отмечались у пациентов с аллергическими реакциями на сульфонамиды. При печеночной недостаточности в период лечения необходим контроль функции печени. Из-за наличия у валдекоксиба жаропонижающего и противовоспалительного действия возможно снижение диагностической значимости лихорадки в диагностике инфекции. Препарат следует применять с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных явлений, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у пациентов с индексом массы тела более 30. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Если у пациентов после приема препарата отмечается сонливость или головокружение им следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.