Парекоксиб

НПВП, in vivo быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба, избирательно ингибирующего ЦОГ2 и тем самым снижающего образование Pg. Уменьшает проявление воспалительной реакции и чувствительность болевых рецепторов. Практически не оказывает влияния на ЦОГ1 и зависящие от нее физиологические процессы в тканях (в т.ч. в слизистой оболочке желудка и кишечника), не влияет на функцию тромбоцитов. После однократной дозы анальгетический эффект наступает через 7-14 мин, клинически значимая анальгезия отмечается через 23-39 мин; максимальный эффект достигается в течение 2 ч. Длительность анальгезирующего эффекта зависит от дозы и интенсивности боли и составляет 7-24 ч и более. По сравнению с "неселективными" НПВП обладает значительно меньшим ульцерогенным эффектом.

После в/в или в/м введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро и полностью метаболизируется до фармакологически активного метаболита (вальдекоксиба) и пропионовой кислоты. После однократного в/в или в/м введения дозы 20 мг TCmax вальдекоксиба - 30 мин и 1 ч соответственно. В диапазоне концентраций до максимальной рекомендованной дозы (80 мг/сут) связь с белками плазмы - 98%. AUC и Cmax вальдекоксиба в клиническом диапазоне доз (до 50 мг в/в или 20 мг в/м) носят линейный характер. Css вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза в сутки достигалась в течение 4 дней. Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения - 55 л. Вальдекоксиб (в отличие от парекоксиба) накапливается в эритроцитах. Вальдекоксиб интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, а также путем CYP-независимого глюкуронирования (примерно 20%) сульфонамидного составляющего, с образованием гидроксилированного фармакоголически активного метаболита (существенного клинического значения не имеет в связи с низкой концентрацией - 10% от концентрации вальдекоксиба). T1/2 парекоксиба после в/в введения - 22 мин, вальдекоксиба - 8 ч. 95% вальдекоксиба метаболизируется печенью, 70% выделяется почками в форме неактивных метаболитов, менее 5% - в неизмененном виде. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Плазматический клиренс вальдекоксиба - около 6 л/ч. У пожилых пациентов клиренс вальдекоксиба снижается и концентрация препарата в плазме возрастает на 40%. После достижения Css в плазме эффект вальдекоксиба у женщин пожилого возраста на 16% сильнее, чем у мужчин пожилого возраста. Не выводится при гемодиализе. Поражения печени средней тяжести не вызывают снижение скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб, однако эффект препарата усиливается более чем в 2 раза (на 130%). Состояние функции почек (в т.ч. у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата.

Болевой синдром сильной и умеренной степени выраженности: болевой синдром в послеоперационном периоде (в т.ч. после гистерэктомии, эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов, операций аортокоронарного шунтирования, в стоматологической практике); снижение потребности в опиоидных анальгетиках (одновременное назначение).

Гиперчувствительность (в т.ч. бронхоспазм, острый ринит, ангионевротический отек, крапивница или др. аллергические реакции на фоне приема АСК, НПВП или др. селективных ингибиторов ЦОГ2 в анамнезе), острая пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, декомпенсированная ХСН, тяжелая печеночная недостаточность (опыт применения отсутствует), беременность (III триместр), период лактации, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).C осторожностью. Печеночная недостаточность средней степени тяжести, операции аортокоронарного шунтирования, задержка жидкости в организме, воспалительные заболевания кишечника, операции на органах ЖКТ, урологические операции.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, метеоризм, язвы и эрозии желудка и 12-перстной кишки; потенциально возможно развитие гепатита. Со стороны ССС: снижение или повышение АД, брадикардия; редко - ухудшение течения артериальной гипертензии; потенциально возможно развитие (усугубление) ХСН. Со стороны нервной системы: гипестезия, боли в области поясницы, беспокойство, бессонница, цереброваскулярные нарушения. Со стороны дыхательной системы: фарингит, дыхательная недостаточность. Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, периферические отеки, потенциально возможно развитие острой почечной недостаточности. Аллергические реакции: зуд, экхимозы, потенциально возможно развитие бронхоспазма и анафилактического шока. Лабораторные показатели: повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и ACT), повышение азота мочевины в крови, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, гипокалиемия, послеоперационная анемия. Прочие: луночковый постэкстракционный альвеолит; патологическое серозное отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины; раневая инфекция.

Фармацевтически (в одном шприце) несовместим с растворами опиоидных анальгетиков. Одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седации и дополнительного угнетения дыхательного центра. При одновременном назначении с варфарином и др. непрямыми антикоагулянтами повышается риск развития кровотечений. Возможно применение в комбинации с низкими дозами (до 325 мг) АСК (не влияет на вызванное АСК торможение агрегации тромбоцитов и на время кровотечения), в комбинации с гепарином (фармакодинамика гепарина не отличается от таковой при введении гепарина в качестве монотерапии). При одновременном применении с ингибиторами АПФ или диуретиками может повышаться риск развития острой почечной недостаточности, с НПВП и циклоспорином усиливается нефротоксическое действие последних. Совместное применение с флуконазолом (ингибитором преимущественно CYP2C9) AUC и Cmax вальдекоксиба в плазме возрастают на 62 и 19% соответственно (требует снижение дозы). При одновременном назначении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) показатели AUC и Cmax возрастают на 38 и 24% соответственно (клинически незначимо). Индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) усиливают метаболизм вальдекоксиба. Увеличивает концентрацию в плазме декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в 3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ЛС, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием фермента CYP2D6 и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол). Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ЛС - субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, имипрамин, омепразол). Не оказывает клинически значимого влияния на концентрации метотрексата в плазме, однако следует осуществлять адекватный контроль ввиду обусловленной метотрексатом токсичности. Усиливает эффект (на 34%) препаратов Li+: снижает сывороточный (на 25%) и почечный (на 30%) клиренс Li+. Не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (субстрат CYP3A4), пропофола (субстрат CYP2C9), мидазолама (субстрат CYP3A4), фентанила (субстрат CYP3A4), ингаляционных анестетиков (в т.ч. динитроген оксида и изофлурана). Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности препарата.

У пациентов группы риска с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе может быть повышен риск развития побочных явлений. У больных после операции аортокоронарного шунтирования повышен риск развития побочных явлений (цереброваскулярные нарушения, нарушение функции почек и осложнения со стороны послеоперационной раны). Торможение синтеза Pg может приводить к нарушению функции почек и задержке жидкости, следует проявлять осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек, сердца и печени, а также при др. состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости. При дегидратации рекомендуется сначала провести регидратацию, а лишь затем начинать терапию препаратом. Парекоксиб может маскировать лихорадку, поэтому следует контролировать состояние послеоперационной раны на предмет своевременного выявления признаков инфекции. Следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с отягощенным ульцерогенным анамнезом. Поскольку парекоксиб не оказывает влияния на функцию тромбоцитов, его нельзя использовать в качестве замены АСК для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Опыт применения препарата при операциях на органах ЖКТ и при урологических операциях пока ограничен. Применение парекоксиба противопоказано в последнем триместре беременности, поскольку он, как и др. ЛС, ингибирующие синтез Pg, может вызывать преждевременное закрытие боталлова протока, а также ухудшать сократимость матки при родах. Как и др. ЛС, ингибирующие ЦОГ2, его не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность. Неизвестно, выделяется ли препарат и его активные метаболиты в материнское молоко, поэтому парекоксиб не следует назначать кормящим матерям. При одновременном назначении парекоксиба с др. НПВП или циклоспорином следует контролировать функцию почек; с препаратами Li+ - концентрацию Li+ в сыворотке крови. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (если после введения препарата отмечаются головокружение или сонливость).