Росиглитазон

Гипогликемическое средство из группы тиазолидиндионов, селективный агонист ядерных рецепторов PPAR-гамма (peroxisomal proliferator activated gamma). Повышает чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени; снижает концентрацию глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови, сохраняет функцию бета-клеток поджелудочной железы (увеличивает массу панкреатических островков Лангерганса). Предотвращает развитие гипергликемии натощак и после приема пищи, а также гликозилированного Hb, тормозит развитие нарушения функции почек. Вызывает снижение выделения предшественников инсулина (которые могут быть факторами риска развития заболеваний ССС). После приема препарата в дозах 4-8 мг/сут снижение концентрации глюкозы наступает постепенно и не сопровождается гипогликемией. Снижение базальной концентрации глюкозы в сыворотке крови наблюдается с первой недели терапии, но максимальный терапевтический эффект наступает через 6-8 нед.

Всасывание в ЖКТ не зависит от степени продукции HCl. Биодоступность - 99%. TCmax - 1 ч. Прием препарата с едой не влияет на AUC, Cmax снижается на 20-28%, TCmax - 1.75 ч (клинически незначимы). Связь с белками плазмы росиглитазона - 99.8% (не зависит от концентрации препарата в плазме и возраста пациента), основного метаболита (пара-гидроксисульфат) - более 99.99%. Объем распределения - 14 л, общий плазменный клиренс - около 3 л/ч. T1/2 - 3-4 ч. В печени подвергается интенсивному метаболизму путем N-деметилирования и гидроксилирования с последующим связыванием с сульфатами и глюкуроновой кислотой при участии цитохрома Р450 (изоферментов CYP2C8 и в незначительной степени CYP2C9). Метаболиты не обладают клинически значимой активностью. Выводится в виде метаболитов почками - 75% и через кишечник - 25% (в неизмененном виде не выводится). После применения препарата 1 или 2 раза в сутки кумуляции не выявлено. T1/2 меченного препарата - 130 ч вследствие медленного выведения метаболитов. Возможна кумуляция основного метаболита (пара-гидроксисульфата), для которого можно ожидать 8-кратное увеличение концентрации. Фармакокинетические параметры не зависят от пола, возраста и функции почек. При умеренной печеночной недостаточности (B по шкале Чайлд-Пьюга) Cmax и AUC увеличиваются в 2 и 3 раза соответственно. Проникает через плаценту и в грудное молоко.

Сахарный диабет типа 2: в качестве монотерапии у пациентов (особенно с избыточной массой тела) при неадкватном контроле с помощью диеты и физических нагрузок, у которых применение метформина противопоказано или имеется толерантность к метформину; в качестве двойной терапии в комбинации с метформином у пациентов (особенно с избыточной массой тела) с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на максимально переносимую дозу метформина в монотерапии, или в комбинации с производными сульфонилмочевины только у тех пациентов, у которых имеется непереносимость и противопоказание для назначения метформина, с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на монотерапию производными сульфонилмочевины; в качестве тройной терапии в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины у пациентов (особенно с избыточной массой тела) с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на двойную пероральную терапию.

Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1 (в отсутствие инсулина неэффективен), ХСН в т.ч. в анамнезе (I-IV класс по классификации NYHA), острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с/без подъема сегмента ST), печеночная недостаточность, диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома, беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Частота: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100 и менее 1/10); нечасто (более 1/1000 и менее 1/100). Росиглитазон: часто - анемия; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, повышение массы тела, повышение аппетита; ишемия миокарда; запор; переломы костей; отеки. Росиглитазон в комбинации с метформином: часто - анемия; гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышение массы тела, гипогликемия; головокружение; ишемия миокарда; запор; отеки. Росиглитазон в комбинации с производными сульфонилмочевины: очень часто - гипогликемия; часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, повышение массы тела; головокружение; СН, ишемия миокарда; запор; нечасто - повышение аппетита, отеки. Росиглитазон в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины: очень часто - гипогликемия, отеки; часто - анемия, гранулоцитопения; гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышение массы тела; головная боль; СН, ишемия миокарда; запор; миалгия. Постмаркетинговый опыт: частота - редко (1/10 тыс. и менее 1/1000); очень редко (менее 1/10 тыс.). Очень редко: быстрое и чрезмерное повышение массы тела, анафилактические реакции, ангионеротический отек, кожные реакции (в т.ч. крапивница, зуд, сыпь). Редко: макулярный отек, ХСН/отек легких, нарушение функции печени, повышение активности "печеночных" ферментов.

Гемфиброзил (ингибитор изофермента CYP2C8) в 2 раза повышает концентрацию росиглитазона в плазме и повышает риск развития дозозависимых нежелательных реакций; необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови; может потребоваться снижение дозы росиглитазона. Рифампицин (индуктор изофермента CYP2C8) на 66% снижает плазменную концентрацию росиглитазона; не исключено, что др. индукторы (в т.ч. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут повлиять на экспозицию росиглитазона; необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови; может потребоваться повышение дозы росиглитазона. Не ожидается клинически значимого взаимодействия с субстратами или ингибиторами изофермента CYP2C9. Одновременный прием с пероральными гипогликемическими ЛС, такими как метформин, глибенкламид, акарбоза, не приводил к клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию с росиглитазоном. Умеренное употребление этанола совместно с росиглитазоном не влияет на гликемический контроль. Не отмечено клинически значимого взаимодействия росиглитазона с дигоксином, варфарином (субстратом изофермента CYP2C9) , нифедипином (субстратом CYP3A4), этинилэстрадиолом или норэтистероном. НПВП повышают риск развития отеков (вследствие задержки жидкости как НПВП, так и росиглитазоном).

Тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости, которая может усугублять или способствовать развитию симптомов ХСН. Росиглитазон вызывает дозозависимую задержку жидкости. Необходимо принимать во внимание возможный вклад задержки жидкости в повышении массы тела. У всех пациентов, особенно при сопутствующей терапии инсулином или производными сульфонилмочевины, а также с риком развития сердечной недостаточности, необходимо осуществлять контроль симптомов и признаков нежелательных реакций, связанных с задержкой жидкости, включая повышение массы тела и развитие СН. Особое внимание следует удалять пациентам при комбинированной терапии с метформином и инсулином. Применение препарата должно быть прекращено в случае ухудшения функции сердца. О случаях развития СН также наиболее часто сообщалось у пациентов с СН в анамнезе, а о случаях развития отека и СН - у пациентов пожилого возраста и при сопутствующей легкой или умеренной ХПН. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов старше 75 лет вследствие ограниченного опыта применения препарата в этой возрастной группе. Повышение частоты развития СН отмечалось при одновременном применении росиглитазона с инсулином. Как инсулин, так и росиглитазон способствуют задержке жидкости, поэтому их одноврменное применение повышает риск развития отеков и, возможно, ИБС. Инсулин должен быть добавлен к устоявшейся терапии росиглитазоном только в исключительных случаях и при тщательном наблюдении. Ограниченные клинические данные применения росиглитазона у пациентов с сопутствующей ИБС и заболеваниями периферических артерий указывают на повышенный риск ишемии миокарда, поэтому применение препарата не рекомендуется у таких пациентов, особенно с симптомами ишемии миокарда. До начала терапии и периодически во время терапии росиглитазоном необходимо определять активность ферментов печени. Лечение не начинают при повышении активности "печеночных" ферментов в 2.5 раза превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) или в случае наличия любого признака заболевания печени. При превышении ВГН более чем в 3 раза на фоне лечения, необходимо как можно скорее произвести повторную оценку показателей, и в случае, если значения остаются превышающими ВГН в 3 раза, лечение прекращают. В случае развития у пациентов симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени, таких как необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, утомляемость, анорексия и/или потемнение мочи, необходимо оценить активность "печеночных" ферментов. Лечение росиглитазоном ассоциировалось с дозозависимым снижением Hb. Пациенты с низким Hb до начала терапии имеют повышенный риск развития анемии на фоне лечения росиглитазоном. При одновременном применении росиглитазона в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином, имеют повышенный риск развития дозозависимой гипогликемии. Необходимо тщетельное наблюдение за пациентами; может потребоваться снижение дозы одновременно применяемых препаратов. Применение росиглитазона в тройной терапии в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины ассоциируется как с повышенным риском задержки жидкости и развитием ХСН, так и развитием гипогликемии. Рекомендуется постоянный контроль таких пациентов. Может потребоваться коррекция дозы производных сульфонилмочевины. Решение о начале тройной терапии должно включать возможность альтернативы по переводу пациента на инсулин. При монотерапии росиглитазоном у пациенток отмечалась повышенная частота развития переломов костей (стоп, плеча и предплечья), что необходимо учитывать при лечении росиглитазоном особенно у женщин. Из-за повышения чувствительности к инсулину у женщин с пременопаузной ановуляцией и исходной инсулиновой резистентностью (например, с синдромом поликистозных яичников) может возобновиться овуляция (необходимо применять эффективные меры контрацепции) и в случае возникновения беременности необходимо отменить препарат. Во время лечения у женщин в пременопаузе отмечалась гормональная неустойчивость, однако дисменореии не наблюдалось. При нарушении менструального цикла необходимо оценить возможный риск и ожидаемую пользу от продолжения лечения. Необходимо соблюдать осторожность при тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин). В исследованиях на животных росиглитазон не оказывал тератогенного воздействия, а также влияния на эмбрион в I триместре беременности. При применении во II и III триместрах беременности наблюдались случаи задержки развития и смерти плода, поэтому пациентам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендуется применение инсулина. Не оказывает влияния на работу, требующую повышенной концентрации внимания и психомоторной реакции (в т.ч. вождение автомобиля).