Апокинон

Фармакодинамика.

Апоморфин является полусинтетическим алкалоидом, получаемым из морфина при воздействии на него соляной кислотой. После парентерального введения начало действия отмечается через 2-10 мин. Продолжительность действия - 45-90 мин.

Апоморфин сохраняет некоторые фармакологические свойства морфина. Обладает слабой анальгезирующей активностью, оказывает угнетающее влияние на дыхательный центр.

Особенно выражено влияние апоморфина на хеморецепторную пусковую (триггерную) зону продолговатого мозга, возбуждение которой обусловливает наличие у него сильного рвотного действия. Если введение первой дозы апоморфина рвотного действия не оказала, то её повторное введение также не сопровождается рвотой. Применение апоморфина не оказывает рвотного действия на фоне угнетения возбудимости рвотного центра (например, при глубоком наркозе), а также на фоне подавления хеморецепторной пусковой зоны антагонистами дофаминовых рецепторов (например, под влиянием нейролептических веществ, метоклопрамида).

В связи со способностью апоморфина проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать центральное дофаминергическое действие (стимуляция центральных дофаминергических постсинаптических D1 и D2 рецепторов на уровне черно-полосатых клеток) возможно его использование для лечения паркинсонизма. Способность апоморфина взаимодействовать с дофаминовыми рецепторами по-видимому связана со сходством части его молекулы со структурой дофамина.

При нарастании тяжести течения болезни Паркинсона клетки черной субстанции утрачивают способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, что проявляется постепенным ослаблением эффекта от принимаемой леводопы. Пациент становится как бы замедленным, усиливаются так называемые моторные проявления болезни Паркинсона.

Укорочение эффекта от принятой последней таблетки леводопы до 2-3 часов приводит к усилению симптомов болезни Паркинсона в утренние часы или к моменту приема очередной дозы леводопы.

У большинства пациентов моторные флуктуации, связанные с приемом леводопы, сопровождаются колебаниями в проявлении немоторных симптомов - учащением сердцебиения, потливостью, изменениями артериального давления, психическими проявлениями (усиление раздражительности, тревога).

Феномен "истощения" эффекта дозы леводопы проявляется снижением продолжительности эффекта разовой дозы с плавным предсказуемым нарастанием симптомов к моменту приема очередной дозы препарата.

Феномен "включения-выключения" ("on-off") проявляется резким переходом от состояния относительного благополучия на фоне действия леводопы к обездвиженности.

Нарушения дофаминергических механизмов возможно играет определенную роль в патогенезе хронического алкоголизма. Обнаружена связь между развитием абстинентного синдрома и накоплением в крови дофамина.

Фармакокинетика.

Биодоступность апоморфина при подкожном введении близка к 100%.

Апоморфин является высоколипофильным соединением, которое полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, в значительной степени разрушается в результате первого прохождения через печень.

После подкожного введения апоморфин быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (Тmax), не зависит от дозы (в среднем 7,8+1 мин). Тmax в спинномозговой жидкости отстает от Тmax плазмы на 10-20 мин. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) 10-30 мкг/л достигается через 5-15 мин после введения, а в спинномозговой жидкости - примерно через 30 мин. Существует очень сильная корреляция между содержанием апоморфина в спинномозговой жидкости и клиническими двигательными реакциями.

После длительных подкожных инфузий апоморфина средняя концентрация апоморфина в крови составляет 27,9+9,3 мкг/л при скорости введения 90+30 мкг/кг/ч.

Известно о значительных колебаниях Сmax, которая может отличаться в 5-10 раз у разных людей, что объясняет необходимость индивидуального подбора терапевтических доз апоморфина. Место и глубина введения, температура кожи, а также наличие или отсутствие подкожных узелков, могут способствовать этой изменчивости.

После подкожного введения апоморфин примерно на 90% связывается с белками плазмы, слаоо вытесняется другими препаратами. Он имеет большой объем распределения, что указывает на значительное внесосудистое распределение препарата, легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Апоморфин быстро выводится из плазмы (3-5 л/кг/ч) с периодом полувыведения (Т1/2) 33 мин. Кажущийся Т1/2 из плазмы был более длительным у пациентов, постоянно получавших непрерывную подкожную инфузию, чем у пациентов, получавших болюсную подкожную инъекцию. Короткий Т1/2 объясняется быстрым и интенсивным метаболизмом апоморфина печенью.

Энантиомерные взаимопревращения, метилирование, сульфатирование и глюкуронидация R-апоморфина были изучены в качестве потенциальных метаболических путей. Общая экскреция неизмененного апоморфина составляла лишь 0,3% от подкожно введенной дозы. Из-за отсутствия обнаруживаемых концентраций S-апоморфина в плазме и апокодеина и изоапокодеина в плазме или моче можно сделать вывод, что ни энантиомерное превращение, ни метилирование не происходят in vivo. Было выявлено, что конъюгация апоморфина с помощью путей глюкуронидации и сульфатирования играет незначительную роль in vivo, при этом общая экскреция сульфатированных или глюкуронидированных метаболитов составляет 3,8% и 6% соответственно. N-деметилирование апоморфина в норапоморфин системой цитохрома Р450 способствует метаболизму апоморфина. Кроме того, окисление в производные хинина может быть количественно важным процессом в отношении метаболизма апоморфина.

Возраст, пол, вес, длительность болезни Паркинсона, доза одновременно принимаемой леводопы и продолжительность терапии апоморфином, по-видимому, не играют никакой роли в клиренсе апоморфина.

Фармакокинетические исследования апоморфина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Однако, поскольку апоморфин интенсивно метаболизируется в печени, печеночная недостаточность является основным противопоказанием к применению этого противопаркинсонического препарата.