В комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий
- Повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Дети и подростки <18 лет.
- Активные тяжелые инфекции.
С осторожностью.
- Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, которые находятся на диализе.
- Нарушение функции печени средней и тяжелой степеней тяжести; пациенты после пересадки печени.
- Одновременное применение с ингибитором изофермента CYP3A4.
Препарат Полайви должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Рекомендуемый режим дозирования.
Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1.8 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В день 1 каждого цикла препарат Полайви, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м²/сутки в день 1 и 2 каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба - 375 мг/м² в день 1 каждого цикла.
Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1.8 мг/кг препарата Полайви в общей дозе >240 мг.
В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви.
Пропуск в плановом введении.
При пропуске запланированной дозы препарата Полайви необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели.
Коррекция дозы.
В случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви и не возобновлять его в дальнейшем.
|
|
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Полатузумаб ведотин представляет собой СD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е - ММАЕ) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных В-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.
Фармакодинамические эффекты.
Кардиоэлектрофизиология.
Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по электрокардиографии (ЭКЕ) в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.
Иммуногенность.
Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ.
В опорном клиническом исследовании у 8 из 134 (6%) пациентов отмечались положительные результаты анализов на антитела к полатузумабу ведотину в ≥1 временных точках после исходного уровня. По результатам семи клинических исследований у 14 из 536 (2.6%) пациентов отмечались положительные результаты анализов на антитела к полатузумабу ведотину в ≥1 временных точках после исходного уровня. Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.
Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.
Фармакокинетика.
Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе Е8 мг/кг средняя максимальная концентрация (Сmax) асММАЕ составила 803 (+233) нг/мл, а площадь под кривой 'концентрация-время' от нуля до бесконечности (AUCinf) составила 1860 (+966) день*нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Терминальный период полувыведения в цикле 6 составил ~12 дней (95% доверительный интервал 8.1-19.5 дней) для асММАЕ.
На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80% от теоретического значения в равновесном состоянии.
Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, Сmax составила 6.82 (+4.73) нг/мл; время до достижения максимальной концентрации в плазме - приблизительно 2.5 дня, терминальный период полувыведения - приблизительно 4 дня. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.
На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27%.
Передозировка.
В клинических исследованиях случаев передозировки у человека не отмечалось.
Максимальная изученная доза на данный момент составляет 2.4 мг/кг в виде внутривенной инфузии, что было связано с более высокой частотой и тяжестью явлений периферической нейропатии. У пациентов с передозировкой следует незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за их состоянием.
В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.
Терапия препаратом Полайви должна назначаться онкологом или гематологом. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
Миелосупрессия.
У пациентов, получавших препарат Полайви, отмечались случаи серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении, начиная с первого цикла терапии. В ходе клинической разработки препарата требовалась профилактика гранулоцитарный колониестимулирующим фактором, таким образом, следует рассмотреть необходимость проведения профилактики в ходе терапии.
При применении препарата Полайви также могут отмечаться тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением препарата Полайви следует проверять общий развернутый анализ крови. У пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией 3 или 4 степени тяжести следует рассмотреть более частое проведение лабораторных анализов и/или прерывание или прекращение применения препарата Полайви.
Периферическая нейропатия.
У пациентов, получавших препарат Полайви, отмечались случаи периферической нейропатии, начиная с первого цикла терапии; при последующих введениях риск возрастает. У пациентов с периферической нейропатией в анамнезе может наблюдаться ухудшение состояния.
Преимущественно наблюдались случаи сенсорной периферической нейропатии, однако также отмечались случаи двигательной периферической нейропатии и сенсорнодвигательной периферической нейропатии. Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов периферической нейропатии, таких как гипестезия, гиперстезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам с впервые выявленной периферической нейропатией или ухудшением состояния при периферической нейропатии может потребоваться прерывание введения, снижение дозы или прекращение применения препарата Полайви.
Инфекции.
У пациентов, получавших препарат Полайви, отмечались инфекции (серьезные, угрожающие жизни или с летальным исходом, в том числе оппортунистические), а именно: пневмония (включая пневмоцистную пневмонию, вызываемую pneumocystis jirovecii, и пневмонию, вызываемую другими грибками), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция. Отмечались случаи реактивации латентных инфекций. Пациентам необходимо тщательное наблюдение в ходе лечения на предмет возникновения признаков бактериальной, грибковой или вирусной инфекции и медицинская консультация при появлении признаков и симптомов.
Следует рассмотреть необходимость проведения профилактики инфекционных заболеваний в ходе лечения препаратом Полайви.
Не следует применять препарат Полайви у пациентов с активной тяжелой инфекцией. У пациентов с серьезными инфекциями необходимо прекратить применение препарата Полайви и сопутствующей химиотерапии.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Применение препарата Полайви у пациентов с ВИЧ не оценивалось. Информация касательно одновременного применения с ингибиторами изофермента CYP3A представлена в разделе 'Взаимодействие с другими лекарственными средствами'.
Иммунизация.
Во время терапии препаратом Полайви не следует применять живые или живые ослабленные вакцины. У пациентов, недавно получивших живые вакцины, исследования не проводились.
Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
При применении препарата Полайви наблюдались случаи прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих отклонений, свидетельствующих о развитии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ применение препарата Полайви и сопутствующей химиотерапии следует приостановить. При подтверждении диагноза ПМЛ применение препарата Полайви и сопутствующую химиотерапию необходимо полностью прекратить и не возобновлять в дальнейшем.
Синдром лизиса опухоли.
У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск синдрома лизиса опухоли может быть повышен. Перед началом терапии препаратом Полайви следует принять соответствующие/профилактические меры согласно локальным руководствам. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения синдрома лизиса опухоли в ходе терапии препаратом Полайви.
Инфузионные реакции.
Препарат Полайви может вызывать инфузионные реакции, в том числе тяжелые. Отсроченные инфузионные реакции отмечались, самое позднее, через 24 часа после введения препарата Полайви.
Перед применением препарата Полайви следует ввести антигистаминный препарат и антипиретик, за пациентами следует тщательно наблюдать во время инфузии. При возникновении инфузионной реакции следует прервать инфузию и оказать соответствующую медицинскую помощь.
Эмбриофетальная токсичность.
Препарат Полайви может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. Беременная женщина должна быть проинформирована о риске для плода.
Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви. Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви.
Фертильность.
В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность. Таким образом, мужчинам, получающим препарат Полайви, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения.
Пожилые пациенты.
Среди 173 пациентов, получавших препарат Полайви в опорном клиническом исследовании, 95 пациентов (55%) были ≥65 лет. У пациентов ≥65 лет отмечалась численно более высокая частота серьезных нежелательных реакций (64%) по сравнению с пациентами <65 лет (53%). Клинические исследования препарата Полайви не включают достаточного числа пациентов ≥65 лет для определения ответа отличающегося от такового у более молодых пациентов.
Гепатотоксичность.
У пациентов, получавших препарат Полайви, отмечались серьезные случаи гепатотоксичности, согласующиеся с гепатоцеллюлярным повреждением, а именно: увеличение активности трансаминаз и/или билирубина. Риск развития гепатотоксичности может повышаться при наличии заболевания печени в анамнезе, исходном повышении активности печеночных ферментов и сопутствующем приеме лекарственных препаратов. Следует контролировать активность печеночных ферментов и показатель билирубина.
Вспомогательные вещества.
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, таким образом, можно сказать, что он практически не содержит натрий.
Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин.
Женщины.
Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.
Мужчины.
Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.
Беременность.
Применение препарата Полайви во время беременности противопоказано. Данные у беременных женщин, применяющих препарат Полайви, отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. У женщин детородного потенциала необходимо проверить статус беременности до начала лечения.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выводится ли полатузумаб ведотин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Женщинам следует прекратить грудное вскармливания во время терапии препаратом Полайви.
Фертильность.
В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.
Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим препарат Полайви, не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Хранить при температуре 2-8 °С в картонной пачке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Отпускают по рецепту.
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск и заказ лекарств в аптеках. |