Зарсио
Показания к применению
- сокращение продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении. Эффективность и безопасность филграстима сопоставимы при проведении цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых;
- мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток у здоровых доноров (аллогенные ПСКК);
- наследственная периодическая или идиопатическая нейтропения у взрослых и детей с абсолютным числом нейтрофилов 500/мкл и менее, при указании в анамнезе на тяжелые рецидивирующие инфекции, длительное лечение филграстимом показано для увеличения числа нейтрофилов и для снижения частоты и продолжительности нежелательных эффектов, связанных с инфекционными осложнениями;
- профилактика бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов равное 1000/мкл и менее) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других способов лечения.
Возможные аналоги (заменители)
Действующее вещество, группа
Лекарственная форма
Раствор для внутривенного и подкожного введения
Противопоказания
- наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол);
- тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения;
- препарат не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
- одновременная лучевая или химиотерапия;
- терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН);
- период новорожденности.
- повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе;
- повышенная чувствительность к альбумину и компонентам крови в анамнезе в случаях добавления альбумина в растворы для внутривенных инфузий.
Необходимо назначать препарат с осторожностью:
Миелодиспластический синдром, хронический миелолейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз (у пациентов в возрасте до 55 лет, без цитогенетических аномалий), превышение надира (числа лейкоцитов в анализе крови >50000/мкл, для мобилизации ПСКК - >70000/мкл), у пациентов, которые получают высокие дозы препаратов химиотерапии по поводу злокачественных новообразований (риск усиления токсических эффектов), одновременное применение однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов (риск тяжелой тромбоцитопении и анемии), у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников (менее 2000000 CD34+ клеток/кг - применение недостаточно изучено), тромбоцитопения (с числом тромбоцитов в анализе крови менее 100 000/мм3), спленомегалия (риск разрыва селезенки), инфильтративное поражение легких (риск развития/прогрессирования инфильтративной пневмонии), серповидноклеточная болезнь, нейтропения, обусловленная поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями (лимфома) (эффективность монотерапии не установлена).
При назначении беременным следует внимательно оценивать соотношение польза-риск, сопоставив ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.
При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Как применять: дозировка и курс лечения
Терапия может проводиться при взаимодействии с врачами онкологического центра, которые имеют опыт применения препарата, содержащего гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), а также опыт лечения больных с гематологическими заболеваниями, в лечебном учреждении, где имеется необходимое диагностическое оборудование.
Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Препарат выпускается в следующих дозах: 30 млн. ЕД/0.5 мл (0.3 мг) и 48 млн. ЕД/0.5 мл (0.48 мг).
Цитотоксическая химиотерапия
Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 0.5 млн. ЕД/кг (0.005 мг/кг) массы тела.
Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии.
Препарат вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии.
У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 дня после начала применения. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение препаратом до перехода числа нейтрофилов через надир.
Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга: рекомендуемая начальная доза - 1 млн. ЕД /кг (0.01 мг) массы тела/сут.
Первую дозу следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.
Корректировка дозы: после максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов:
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) > 1000/мкл в течение 3 дней подряд: Снижение дозы до 0.5 млн. ЕД/кг (0.005 мг/кг) массы тела/сут.
АЧН > 1000/мкл в течение последующих 3 дней подряд: Отмена препарата.
Если во время лечения АЧН снижается до <1000/мкл, дозу филграстима вновь увеличивают в соответствии с вышеприведенной схемой.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
Больные, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК
Для мобилизации ПСКК при применении препарата в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн. ЕД/кг (0.01 мг/кг) массы тела/сут в течение 5-7 дней подряд. Проводят 1-2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата до завершающего лейкафереза.
Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза составляет 0.5 млн. ЕД/кг (0.005 мг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с <500/мкл до >5 000/мкл. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.
Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК
Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза составляет 1 млн. ЕД/кг (0.01 мг/кг) массы тела в сутки подкожно в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4 000000 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.
Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)
Врожденная нейтропения
Рекомендуемая начальная доза 1.2 млн. ЕД/кг (0.012 мг/кг) массы тела/сут однократно или дробными дозами.
Идиопатическая и периодическая нейтропения
Рекомендуемая начальная доза 0.5 млн. ЕД/кг (0.005 мг/кг) массы тела/сут однократно или дробными дозами.
Подбор дозы препарата
Препарат вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1500/мкл. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне 1500 - 10000/мкл. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 24 мкг/кг.
ВИЧ-инфекция
Восстановление числа нейтрофилов
Рекомендуемая начальная доза - 0.1 млн. ЕД/кг (0.001 мг/кг) массы тела/сут с увеличением дозы максимально до 0.4 млн. ЕД/кг (0.004 мг/кг) массы тела до нормализации числа нейтрофилов (АЧН > 2000/мкл). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях (<10% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза препарата может быть увеличена до 1 млн. ЕД/кг (0.01 мг/кг) массы тела/сут.
Поддержание нормального числа нейтрофилов
После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 0.3 мг/сут 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов > 2000/мкл.
Особые категории больных
Больные с нарушениями функции почек/печени
Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми здоровых добровольцев.
Дети с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) и злокачественными новообразованиями
При применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.
Пожилые пациенты
В связи с ограниченным числом больных пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению у больных пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории больных не проводилось.
Способ введения
Цитотоксическая химиотерапия
Препарат применяют в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий в течение 30 минут 1 раз в сутки. В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного индивидуально.
Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Препарат разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы и применяют в виде короткой внутривенной инфузий в течение 30 минут, либо длительной подкожной или внутривенной инфузий в течение 24 часов.
Мобилизация ПСКК.
Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК, препарат может также вводится в виде длительной подкожной инфузий в течение 24 ч. Перед инфузией препарат разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы.
ТХП/ВИЧ-инфекция
Начальная доза 0.1-0.4 млн. ЕД (0.001-0.004 мг/кг) однократно подкожно до нормализации числа нейтрофилов (обычно в течение 2 дней). После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза - 30 млн. ЕД (0.3 мг)/сут через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом для поддержания числа нейтрофилов > 2000/мкл.
|
|
Фармакологическое действие
Высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, или рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (р-ч Г-КСФ).
Человеческий Г-КСФ регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Применение филграстима сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в сосудистом русле в течение 24 часов, а также небольшим увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, однако у части пациентов эозинофилия и базофилия может присутствовать до начала лечения. Увеличение числа нейтрофилов при применении филграстима в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней. Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что Г-КСФ обладает способностью стимулировать клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к Г-КСФ. В то же время установлено, что Г-КСФ является индуктором ангиогенеза эндотелиальных клеток сосудов и ускоряет транспорт нейтрофилов через эндотелий сосудов.
Применение филграстима у больных, получающих цитотоксические лекарственные препараты, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет применять антибиотики в более низких дозах по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию. Снижает необходимость и длительность стационарного лечения у больных после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у больных после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.
Применение препарата как в монотерапии, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК так же может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, снижает риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.
Применение у детей и взрослых с тяжелой врожденной нейтропенией (периодической, идиопатической) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и снижение частоты инфекционных и других осложнений.
Применение препарата у больных ВИЧ инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных препаратов и средств миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата не отмечено.
Побочные действия
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Онкологические пациенты
Со стороны иммунной системы: часто: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и снижение артериального давления (АД) - нежелательные реакции возникали после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях наблюдались рецидивы при возобновлении лечения. При возникновении серьезной аллергической реакции прием препарата следует временно прекратить;
нечасто: реакция трансплантат против хозяина - имеются сообщения о смертельных исходах у пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.
Со стороны органов кроветворения: нечасто: спленомегалия, разрыв селезенки (в том числе с летальным исходом); серповидно-клеточный криз - отдельные случаи отмечались у пациентов с серповидно-клеточной болезнью.
Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: снижение артериального давления; нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров, веноокклюзионная болезнь и увеличение объема циркулирующей крови.
Со стороны органов дыхания: очень часто: боль в горле, кашель, одышка; часто: кровохарканье; нечасто: острый респираторный дистресс синдром взрослых (ОРДС), дыхательная недостаточность, отек легких*, интерстициальная болезнь легких*, легочное кровотечение, инфильтраты в легких*.
* в некоторых случаях данные нежелательные явления приводили к остановке дыхания или к острой дыхательной недостаточности (в том числе с летальным исходом).
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто: сыпь, алопеция; нечасто: синдром Свита (острый фебрильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена), кожный васкулит (при длительном применении, механизм развития у пациентов, получающих филграстим, неизвестен).
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто: боли в костях (включая боль в костях, боль в спине, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее), суставах и мышцах (слабые или умеренные); нечасто: обострение ревматоидного артрита.
Со стороны системы пищеварения: очень часто: тошнота, рвота, запоры, диарея.
Со стороны мочеполовой системы: часто: дизурические расстройства; нечасто: изменение в анализе мочи.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (Г-ГТ), повышение концентрации мочевой кислоты, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы; нечасто: псевдоподагра.
Общие реакции: очень часто: астения, воспаление слизистых оболочек, повышенная утомляемость, снижение аппетита; часто: боль в грудной клетке; нечасто: боль.
Доноры
Со стороны иммунной системы: нечасто: анафилактические реакции.
Со стороны органов кроветворения: очень часто: лейкоцитоз (>50х109/л, наблюдался у 41% здоровых доноров) и транзиторная тромбоцитопения (< 100х109/л, наблюдалась у 35% здоровых доноров) - как следствие фармакологического действия филграстрима; часто: спленомегалия (бессимптомная); нечасто: разрыв селезенки (в т.ч, с летальным исходом).
Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров - как правило, у пациентов с распространенными злокачественными опухолями, сепсисом, многократно проходивших химиотерапию или аферез.
Со стороны органов дыхания: часто: одышка; нечасто: легочное кровотечение, инфильтраты в легких, кровохарканье, гипоксические состояния.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто: боли в костях (включая боль в костях, боль в спине, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее), суставах и мышцах (транзиторные); нечасто: обострение ревматоидного артрита.
Со стороны лабораторных показателей: часто: повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы; нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты.
Пациенты с ТХН
Со стороны органов кроветворения: очень часто: анемия, спленомегалия (прогрессирующая в ряде случаев); часто: тромбоцитопения, разрыв селезенки.
Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль (менее чем у 2% пациентов).
Со стороны органов дыхания: очень часто: носовое кровотечение.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто: сыпь (менее чем у 2% пациентов); часто: алопеция (менее чем у 2% пациентов), кожный васкулит (при длительном применении, у 2% пациентов).
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто: боли в костях (включает в себя боль в костях, боль в синие, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее), суставах и мышцах (слабые или умеренные), артралгия (менее чем у 2 % пациентов); часто: остеопороз (менее чем у 2 % пациентов; также у пациентов детского возраста с ТХН, получающих длительное лечение филграстимом, описаны частые случаи уменьшения плотности костной ткани и развития остеопороза).
Со стороны системы пищеварения: очень часто: диарея, гепатомегалия (менее чем у 2% пациентов).
Со стороны мочеполовой системы: часто: гематурия; нечасто: протеинурия.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто: повышение концентрации мочевой кислоты, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, повышение концентрации глюкозы.
Прочие: часто: боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% пациентов).
Пациенты с ВИЧ
Со стороны крови и лимфатической системы: часто: спленомегалия (связь возникновения спленомегалии с приемом препарата наблюдалась у менее 3% пациентов. Во всех случаях при врачебном осмотре спленомегалия была легкой или средней степени тяжести с доброкачественным клиническим течением; не было отмечено случаев гиперспленизма, ни один пациент не проходил спленэктомию. Поскольку спленомегалия часто присутствует у пациентов с ВИЧ и в той или иной степени у большинства пациентов со СПИД, взаимосвязь с приемом филграстима не ясна); частота неизвестна: серповидноклеточный криз.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто: боль в костях (боль в костях, боль в спине, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее) и мышцах.
Симптомы передозировки не установлены.
Особые указания
Лечение должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей.
Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Цитотоксическая химиотерапия
Рост злокачественных клеток
В связи с тем, что Г-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, рекомендуется учитывать следующую информацию. Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому при указанных заболеваниях применение препарата не показано. Особое внимание необходимо при проведении дифференциального диагноза между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Поскольку данные о безопасности и эффективности для пациентов с вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, препарат следует назначать с осторожностью. Безопасность и эффективность препарата, впервые назначенного пациентам с ОМЛ в возрасте до 55 лет без цитогенетических аномалий, не установлены.
Лейкоцитоз
Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100 000/мкл менее чем у 5% пациентов, получавших суточную дозу более 0,3 млн. ЕД/кг (0,0003 мг/кг) массы тела. Нет сведений о каких-либо побочных эффектах, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превысит 50000 после достижения ожидаемого надира, следует немедленно отменить препарат. Если препарат применяется для мобилизации ГТСКК, его необходимо отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до >70000.
Риск, связанный с повышением дозы проводимой химиотерапии
Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями, которые получают высокие дозы препаратов химиотерапии, поскольку значимый дополнительный эффект применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на сердечно-сосудистую систему, органы дыхания, нервную систему и кожу (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиотерапевтических препаратов).
Монотерапия не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии возрастает.
Рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как гематокрит и количество тромбоцитов. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению.
При применении препарата для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.
Другие меры предосторожности
Эффективность у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена.
Препарат повышает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со снижением числа клеток-предшественников (например, в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией, либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже. Имеются данные о развитии реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ) и летальных исходах у пациентов, получавших Г- КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
Не проводилось проспективных рандомизированных исследований, посвященных выбору оптимального метода мобилизации (филграстим в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной терапией). Выбор метода мобилизации должен осуществляться с учетом индивидуальных особенностей пациента.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, на фоне применения препарата для мобилизации ПСКК может не происходить увеличения числа ПСКК, достаточного до рекомендуемой минимального концентрации (>2000000 CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов. Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК.
Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих использования клеток-предшественников.
Оценка количества периферических стволовых клеток крови
При оценке числа ПСКК, мобилизованных у пациентов на фоне применения препарата, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.
Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между количеством введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз препаратов химиотерапии. Минимальное количество >2000000 CD34+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данной концентрации, восстановление показателей крови происходит медленнее.
Здоровые доноры перед проведением аллогенной трансплантации ПСКК
Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.
Мобилизация ПСКК может назначаться только донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.
Безопасность и эффективность применения у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.
Сообщалось об очень частых случаях развития тромбоцитопении у здоровых доноров.
Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мкл) после назначения препарата и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50000/мкл после проведения лейкафереза.
Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100000/мкл; при количестве тромбоцитов менее 75000/мкл аферез не рекомендуется.
Лейкаферез не следует проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза.
Следует отменить или снизить применяемую дозу, если количество лейкоцитов увеличивается >70000/мкл.
У доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации.
У здоровых доноров, применявших Г-КСФ, отмечались случаи преходящих цитогенетических изменений. Значимость данных проявлений не известна.
Наблюдение за безопасностью применения препарата у здоровых доноров продолжается. В настоящее время нельзя исключить риск развития злокачественного миелоидного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения препарата в отдаленный период.
Имеются сведения о частых, в основном, бессимптомных случаях спленомегалии, а также о нечастых случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, принимавших Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и/или пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.
В пострегистрационный период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтративные изменения в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие перечисленных симптомов необходимо рассмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата и необходимость назначения соответствующего лечения.
Реципиенты аллогенных ПСКК, полученных при мобилизации, стимулированной препаратом.
Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ) при сравнении с трансплантацией костного мозга.
У пациентов, получающих высокодозную химиотерапию перед трансплантацией, описаны случаи вено-окклюзионной болезни.
Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)
Количество клеток крови
Сообщалось о частых случаях развития тромбоцитопении.
Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии препаратом. Если у пациента выявлена тромбоцитопения, и количество тромбоцитов на протяжении длительного времени составляет менее 100000/мм3, следует рассмотреть вопрос о кратковременной отмене препарата или уменьшении его дозы.
Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
Развитие острого лейкоза или миелодиспластического синдрома (МДС)
Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала лечения следует провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип. Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдали МДС или лейкоз. Эти результаты получены только при наблюдении пациентов с врожденной нейтропенией, МДС и лейкоз - наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией филграстимом не определена. Примерно у 12% пациентов с исходно неизмененными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в том числе моносомию в 7 паре хромосом.
Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение степени риска и пользы от продолжения терапии; прием препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неясно, провоцирует ли длительное применение препарата развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоза у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Другие меры предосторожности
Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.
Сообщалось об очень частых случаях развития спленомегалии и разрыве селезенки. В связи с этим необходимо учитывать риск увеличения или разрыва селезенки у пациентов с TXН при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча. Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением препаратом. Во время клинических исследований у 31% пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре. У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Наблюдались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров (Болезнь Кларксона), клинические проявления которого включают снижение артериального давления, гипоальбуминемию, генерализованные отеки и гемоконцентрацию. Пациенты, у которых отмечаются вышеуказанные признаки, должны тщательно наблюдаться, может понадобиться интенсивная терапия.
ВИЧ-инфекция
Количество клеток крови
Необходимо строго контролировать абсолютное число нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых недель терапии. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе препарата. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении препарата Зарсио в дозе 30 млн. ЕД/день (0,300 мг/день) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определения минимального АЧН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата.
Сообщалось о частых случаях развития спленомегалии у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Следует учитывать риск увеличения или разрыва селезенки у пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.
Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов
Монотерапия не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне приема миелосупрессивных препаратов, В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных препаратов в сочетании с терапией препаратом, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.
Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований
Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением препарата для лечения нейтропении необходимо назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения препарата при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.
Другие меры предосторожности
Имеются сообщения о редких случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения Г-КСФ. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяют предположить наличие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В случае выявления ОРДС применение препарата прекращают и назначают соответствующее лечение.
Пациентам с сопутствующей костной патологией и остеопорозом, при длительном (более 6 месяцев) применении препарата рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.
У пациентов с серповидноклеточной болезнью отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидноклеточной болезнью необходимо с осторожностью назначать препарат.
При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.
После отмены терапии, как правило, наблюдается снижение числа циркулирующих нейтрофилов примерно на 50 % в течение 1-2 дней. Их количество нормализуется в течение 1-7 дней.
Имеются сведения о нечастых случаях развития спленомегалии и разрыва селезенки у онкологических пациентов. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо учитывать риск увеличения или разрыва селезенки у таких пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.
Рекомендации перед применением
Перед применением препарата проводят визуальный контроль содержимого в предварительно заполненном шприце. Раствор должен быть прозрачным, без видимых частиц. Препарат не содержит консервантов. Во избежание микробной контаминации, следует учитывать, что препарат в предварительно заполненном шприце предназначен только для однократного использования.
Рекомендации по разведению препарата
Препарат можно вводить в разведенном виде в 5% (50 мг/мл) растворе декстрозы. Разведение препарата осуществляют непосредственно перед введением, однако разведение его до концентрации менее 0.2 млн. ЕД/мл (0.002 мг/мл) не рекомендуется. При разведении в концентрации 1.5 млн. ЕД/мл (0.015 мг/мл) необходимо дополнительно добавить человеческий альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. Например, для достижения объема раствора 20 мл и общей дозы препарата 30 млн. ЕД (0.300 мг), необходимо дополнительное добавление раствора альбумина в объеме 200 мг/мл (20% раствор).
При разведении в растворе декстрозы препарат не поглощается стеклом и другими материалами, используемыми для инфузионного введения.
Запрещается использовать раствор хлорида натрия для разведения препарата!
Однократно в течение срока годности препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 72 часов. После разведения использовать в течение 24 часов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не отмечено случаев неблагоприятного влияния препарата на скорость психомоторных реакций; не установлено влияния препарата на способность к управлению автотранспортными средствами и механизмами.
Применение при беременности и лактации
Данные о применении филграстима при беременности ограничены. Имеются указания, свидетельствующие о возможном прохождении филграстима через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение филграстима не сопровождалось тератогенным воздействием. Отмечена повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.
При назначении филграстима беременным следует внимательно оценивать соотношение польза-риск, сопоставив ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.
Не установлено, проникает ли филграстим в грудное молоко. Поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Взаимодействие
Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать препарат в интервале за 24 часа до или после введения этих препаратов не рекомендуется.
При одновременном назначении филграстима и фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться.
Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.
Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.
Вследствие фармацевтической несовместимости препарат нельзя смешивать с 0.9% раствором натрия хлорида.
Условия хранения
В недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С.
Срок годности
2.5 года.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Вопросы, ответы, отзывы по препарату Зарсио
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск и заказ лекарств в аптеках. |