Гемцитабин

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз). При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25-40% больных клиническое улучшение, а у 10-15% больных - частичную ремиссию продолжительностью 11-12 нед; 23% пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

TCmax в плазме после однократной инфузии длительностью 30 мин дозы 1 г/кв.м - 3-15 мин; терапевтическая концентрация нуклеозидов в плазме (4-5 мкг/мл) сохраняется на протяжении 1.5 ч. Связь с белками плазмы - низкая (менее 10%). Объем распределения в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: при кратковременной инфузии (менее 70 мин) - 50 л/кв.м, при длительной инфузии (70-285 мин) - 370 л/кв.м (более медленное достижение равновесия в тканевом компартмене). Метаболизируется в клетках печени, почек, крови ферментом цитидиндеаминазой поэтапно, до образования неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов прямо пропорциональна содержанию в плазме (при достижении концентрации в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не возрастает). T1/2 зависит от продолжительности инфузии, пола и возраста: при кратковременных инфузиях (менее 70 мин) у женщин в возрасте 29 лет - 49 мин, 45 лет - 57 мин, 65 лет - 73 мин, 79 лет - 94 мин; у мужчин в возрасте 29 лет - 42 мин, 45 лет - 48 мин, 65 лет - 61 мин, 79 лет - 79 мин; при длительных инфузиях (70-285 мин) - 245-638 мин в зависимости от пола и возраста. Внутриклеточные метаболиты в плазме и моче не выявляются. Системный клиренс колеблется от 0.5 до 1.5 л/мин/кв.м и зависит от возраста и пола. У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин. Выводится главным образом почками в виде неактивного метаболита урацила (89%), а также в неизмененном виде (менее 10%); менее 1% - с каловыми массами. Возраст и пол оказывают существенное влияние на клиренс препарата: у женщин в возрасте 29 лет он составляет - 1150 мл/ч/кв.м, 45 лет - 950 мл/ч/кв.м, 65 лет - 691.7 мл/ч/кв.м, 79 лет - 511.7 мл/ч/кв.м; у мужчин в возрасте 29 лет - 1536.7 мл/ч/кв.м, 45 лет - 1261.7 мл/ч/кв.м, 65 лет - 918.3 мл/ч/кв.м, 79 лет - 678.3 мл/ч/кв.м. При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.

Рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак яичников, местнораспространенный мелкоклеточный рак легких и местнораспространенный рефрактерный рак яичников (монотерапия или в комбинации с др. противоопухолевыми ЛС).

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, бессонница. Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легких, острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны ССС: снижение АД, инфаркт миокарда, СН, аритмии. Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия; редко - тромбоцитоз. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор или диарея, стоматит, гипербилирубинемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз, ЩФ. Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия; редко - почечная недостаточность, гемолитикоуремический синдром (снижение Hb, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение активности ЛДГ и концентрации мочевины). Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, алопеция Прочие: гриппоподобный синдром, периферические отеки, гипертермия, озноб, боль в спине, миалгия, отечность лица, анафилактические реакции.

Сопутствующая лучевая терапия вызывает аддитивное угнетение функции костного мозга (при введении гемцитабина в дозе 1 г/кв.м (до 6 нед лечения) на фоне проводимой лучевой терапии на область грудной клетки у больных с немелкоклеточным раком легких, отмечалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожавшего жизни эзофагита и пневмонии). Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций. Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением ЛС должен быть от 3 до 12 мес).

Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии). Необходимо проводить регулярный контроль картины периферической крови, активности "печеночных" трансаминаз и содержания креатинина в сыворотке крови. Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к большей токсичности. При угнетении костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам необходимо применять эффективные меры контрацепции. Приготовленный раствор следует держать при комнатной температуре (от 15 до 30 град.С) и использовать в течение 24 ч, не следует замораживать, т.к. может произойти кристаллизация. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.