Децитабин

Противоопухолевое средство, антиметаболит, аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза. Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч, концентрация в плазме во время инфузии увеличивается, затем снижается двухфазно; Сmax - 0.359-0.559 мкг/мл, AUC - 320-496 нг х ч/мл. У больных, получающих 72-часовую инфузию в дозе 20, 25 или 30 мг/кв.м/сут, AUC - 385-701, 645-841, 619-867 нг х ч/мл соответственно. Объем распределения (при Css) - 3.17-6.01 л/кг. Связь с белками - менее 1%. Основной путь метаболизма - дезаминирование цитидин-дезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, плазме крови. Исследования in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч общий клиренс 104-147 мл/мин/кг (превышает печеночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина. Конечный T1/2 - 30-40 мин. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, менее 1% - в неизмененном виде.

Миелодиспластический синдром всех типов.

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гиперестезия, бессонница, спутанность сознания. Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, хрипы в легких, гипоксия. Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, рвота, боль в животе, сыпь на слизистой оболочке полости рта, стоматит, диспепсия, асцит. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в конечностях, в пояснице. Со стороны кожных покровов: экхимоз, сыпь, эритема, кожные поражения неуточненные, зуд, петехии, бледность. Местные реакции: болезненность в месте инъекции. Прочие: анорексия, лихорадка, периферические отеки, дрожь, отек неуточненный, боль неуточненная, лимфаденопатия, летаргия, пневмония, воспаление подкожной клетчатки, кандидоз неуточненный, простой герпес. Лабораторные показатели: гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, повышение мочевины в крови.

Децитабин метаболизируется цитидин-дезаминазой, однако, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, т.к. Кт (константа Михаэлиса) децитабина относительно велика (250 мкМ). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало. Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. противоопухолевыми ЛС. Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) и тромбоэмболическими осложнениями (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 и 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов (по возможности перед каждым циклом лечения). Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови. Во время лечения и 2 мес после, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки. Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода. Неизвестно, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери).