Алемтузумаб

Алемтузумаб - генно-инженерные гуманизированные IgG1 каппа моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитов крови. Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех В- и Т-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (менее 5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах. Алемтузумаб не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

При однократных в/в инфузиях 7.5, 24 и 75 мг препарата Cmax и AUC пропорционально зависят от дозы. T1/2 - 23-30 ч. При введении в дозе 30 мг в виде в/в инфузии 3 раза в неделю пиковый и последующая концентрация препарата увеличивается в первые недели лечения, а затем, приблизительно, к 6 нед достигают устойчивых показателей. Увеличение концентрации препарата в сыворотке соответствует значительному уменьшению выраженности лимфоцитоза, обусловленного опухолевым процессом. У больных с исходным числом лимфоцитов в крови более 30000/мкл пиковый и последующие концентрации препарата в первые 4-5 нед лечения существенно ниже по сравнению с больными с числом лимфоцитов менее 30000/мкл, что свидетельствует о том, что повышенное число малигнизированных лимфоцитов представляет собой пул клеток крови, в котором накапливается препарат. При снижении лимфоцитоза данный пул элиминируется, что приводит к увеличению Cmin и Cmax препарата в сыворотке. Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств, вероятно, отчасти обусловлена различием в опухолевой массе.

Хронический лимфолейкоз.

Гиперчувствительность (в т.ч. к мышиным белкам), острый или обострение хронического системного инфекционного процесса, ВИЧ-инфекция, сопутствующие опухоли, требующие лечения, беременность, период лактации.

Более чем у 80% больных могут развиваться побочные реакции; наиболее частые известные побочные реакции наблюдаются в течение первой недели терапии. Очень частые - более 10%, частые - 1-10%, нечастые 0.1-1%, редкие 0.01-1%, очень редкие - менее 0.01. Реакции, связанные с инфузией: очень частые - лихорадка, озноб, тошнота, рвота, снижение АД, повышенная утомляемость, сыпь, крапивница, одышка, головная боль, зуд, диарея. Большинство перечисленных реакций выражены слабо и умеренно. Остро развивающиеся реакции, связанные с инфузией, обычно возникают в течение первой недели терапии и в последующем практически полностью исчезают. Тяжелые реакции на введение препарата (3 и 4 ст. по классификации Национального Института рака (NCI)) после первой недели терапии наблюдаются нечасто. Данные симптомы могут быть предотвращены или их выраженность может быть снижена за счет премедикации и режима увеличения дозы препарата. Инфекции: тяжелые инфекции (3 и 4 ст. по классификации NCI) в т.ч. очень часто - пневмония с развитием сеписа и генерализованная герпетическая инфекция. Часто - оппортунистические инфекции (пневмоцистная и аспергиллезная пневмонии и инфекции, вызванные ЦМВ и вирусом Herpes zoster). Имеются немногочисленные сообщения о развитии риноцеребрального мукомикоза. Инфекции, вызванные Pneumocystis Carinii и Herpes zoster наблюдались только у больных, не получавших профилактической антибактериальной терапии. Гематологические реакции: часто - выраженная кровоточивость, панцитопения 3 и 4 ст. выраженности (Hb - менее 80 г/л, лейкоциты - менее 2000/мкл, тромбоциты - менее 50000/мкл), положительная проба Кумбса. На настоящий момент о случаях развития у больных клинически значимого гемолиза не сообщалось. Сообщалось о развитии у 1 больного идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с летальным исходом. Местные реакции наблюдаются часто, нечасто - кровоизлияние, дерматит и боль в месте введения. Общие реакции: очень часто - озноб, лихорадка, повышенная утомляемость, анорексия; часто - боль в поясничной области, нейтропеническая лихорадка, боль в груди, отек слизистой оболочки полости рта, астения, недомогание, гриппоподобный синдром, ощущение жара; нечасто - обморок, периферические отеки, боль в ногах, аллергические реакции. Со стороны ССС: очень часто - снижение АД; часто - повышение АД, тахикардия, ангиоспазм, гиперемия лица, сердцебиение; нечасто - ишемия периферических сосудов, брадикардия, изменения на ЭКГ, аритмия (в т.ч. наджелудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий), инфаркт миокарда, остановка сердца. Со стороны нервной системы и органов чувств: очень часто - головная боль; часто - потеря вкуса, тремор, гипестезия, головокружение, гиперкинезия, конъюнктивит, парестезия, спутанность сознания, тревога, сонливость, депрессия, бессонница; нечасто - нарушение походки, энофтальм, дистония, гиперестезия, повышение внутричерепного давления, потеря слуха, звон в ушах, извращение вкуса, нейропатия, нервозность, нарушение мышления, деперсонализация, расстройства личности, импотенция. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, тошнота, диарея; часто - боль в животе, кровотечения из ЖКТ, стоматит, мукозит, нарушение функции печени, запор, диспепсия, язвенный стоматит, метеоризм; нечасто - гастроэнтерит, гингивит, отрыжка, икота, сухость слизистой оболочки полости рта, язвы слизистых оболочек ЖКТ, язвенный гингивит. Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: часто - гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, лейкопения, лимфопения, пурпура; нечасто - аплазия костного мозга, снижение гептоглобина, ДВС-синдром, гемолитическая анемия, угнетение костно-мозгового кроветворения, носовые, десневые кровотечения, изменения показателей крови. Со стороны обмена веществ: часто - гипонатриемия, дегидратация, снижение массы тела, гипокальциемия, жажда; нечасто - обострение течения сахарного диабета, периорбитальные отеки, гипокалиемия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - оссалгия, артралгия, миалгия. Со стороны дыхательной системы: очень часто - пневмония, одышка; часто - пневмонит, бронхоспазм, синусит, кашель, гипоксия, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, фарингит, кровохарканье; нечасто - ларингит, ринит, раздражение глотки, плевральный выпот, ослабление дыхания, затруднение дыхания, респираторные заболевания, инфильтрация легочной ткани. Cо стороны кожных покровов: очень часто - крапивница, кожная сыпь, зуд кожи, повышенная потливость; часто - эритематозная, буллезная сыпь. Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевыводящих путей; нечасто - нарушение функции почек, полиурия, гематурия, недержание мочи, олигурия. Инфекции: очень часто - сепсис, простой герпес; часто - ЦМВ-инфекция, инфекция, вызванная Pneumocystis carinii, кандидамикоз, опоясывающий герпес, грибковая инфекция, абсцессы; нечасто - вирусная, бактериальная инфекция. Прочие: нечасто - лимфомоподобный синдром.

Исследования взаимодействия препарата с др. ЛС не проводились. Клинически значимые взаимодействия неизвестны. Однако рекомендуемый интервал между введением препарата и др. химиотерапевтическими ЛС должен составлять не менее 3 нед. Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, больным не рекомендуется применение живых вирусных вакцин в течение, по крайней мере, 12 мес после терапии. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа после использования вакцин не исследовалась. Для приготовления раствора данного препарата не должны применяться др. растворы, помимо указанных в режиме дозирования. Не следует смешивать раствор с др. растворами ЛС и вводить их одновременно через одну инфузионную систему. Несовместимость с др. препаратами неизвестна.

Препарат следует применять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Больным следует проводить премедикацию антигистаминными и анальгезирующими ЛС перед введением первой дозы (за 30 мин), при каждом увеличении дозы и по клиническим показаниям при последующих инфузиях. Рекомендуемая премедикация: 50 мг дифенгидрамина и 500 мг парацетамола. В случаях прекращения увеличения дозы препарата для предотвращения развития реакций, связанных с инфузией, целесообразно проводить премедикацию 200 мг гидрокортизона в/в. Антибиотики и противовирусные препараты следует назначать в плановом порядке всем больным во время и после окончания лечения. К остро развивающимся побочным реакциям, которые могут возникать в результате высвобождения цитокинов во время начального увеличения дозы препарата, относятся: снижение АД, озноб, лихорадка, одышка и сыпь. При их умеренной и значительной выраженности введение препарата следует продолжить в дозе, предшествующей ее увеличению, с проведением необходимой премедикации до удовлетворительной переносимости каждой вводимой дозы. При прекращении терапии более чем на 7 дней, возобновление введения должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы. Выраженное снижение числа лимфоцитов как ожидаемый фармакологический эффект препарата может быть длительным и наблюдается у всех больных. Число CD4+- и CD8+-лимфоцитов начинает увеличиваться после прекращения лечения, но может не вернуться к исходному значению в течение 1 года и более. В связи с этим возрастает риск развития оппортунистических инфекций. Поэтому во время терапии и в течение не менее 2 мес после прекращения лечения рекомендуется назначение соответствующих антибактериальных препаратов для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, а также эффективных пероральных препаратов для лечения герпеса,. При развитии выраженной и тяжело протекающей инфекции необходимо прекратить лечение до исчезновения данного осложнения с последующим возобновлением. Преходящая нейтропения 3 и 4 ст. (менее 1000/мкл) наблюдается очень часто на 5-8 нед после начала лечения. Преходящая тромбоцитопения 3 и 4 ст. (менее 50000/мкл) отмечается очень часто в течение первых 2 нед терапии, в дальнейшем у большинства больных ее тяжесть уменьшается. Поэтому необходимо контролировать гематологические показатели. При развитии выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить и продолжить после исчезновения признаков гематотоксичности. Во время терапии необходимо регулярно проводить полный подсчет форменных элементов крови, в т.ч. числа тромбоцитов, особенно часто у больных с развившейся цитопенией. В повседневной клинической практике не предусмотрен регулярный систематический контроль экспрессии CD52. Однако при решении вопроса о проведении повторного лечения целесообразно подтвердить наличие экспрессии CD52. Специальные исследования влияния возраста на эффективность и токсичность препарата не проводились. В целом, пожилые больные (в возрасте старше 65 лет) переносят цитотоксическую терапию хуже по сравнению с лицами молодого возраста. В связи с тем, что хронический лимфолейкоз встречается преимущественно в пожилом возрасте, больные данной возрастной группы должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии. Исследования эффективности и безопасности применения у детей и пациентов с почечной/печеночной недостаточностью не проводились, в связи с чем, применение препарата у данной категории больных не рекомендуется, за исключением, случаев, когда ожидаемая польза превосходит потенциальный риск. Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение 6 мес после окончания терапии. Препарат противопоказан во время беременности. Известно, что человеческие IgG проникают через плацентарный барьер; препарат также проникает через плацентарный барьер, в связи с чем может потенциально снижать содержание В- и Т-лимфоцитов у плода. Исследование репродуктивной функции животных не проводились. Не известно выделяется ли препарата с грудным молоком. Грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения и не менее чем в течение 4 нед после терапии. Влияние терапии на способность пациентов водить автомобиль или работать с механизмами не изучалось. Однако следует соблюдать осторожность в связи с описанными случаями спутанности сознания и сонливости. Беременным женщинам работать с препаратом запрещено. При приготовлении и использовании раствора необходимо соблюдать осторожность. Для предотвращения риска воздействия препарата на организм в случае разбивания флакона или проливания раствора рекомендуется использование латексных перчаток и защитных очков. Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Неиспользованный препарат может быть утилизирован сожжением. Не содержит консервантов, обладающих противомикробной активностью. Препарат следует использовать непосредственно после растворения или при хранении в течение 8 ч при температуре 15-30 град.С.