Препарат Бевеспи Аэросфера показан в качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых пациентов.
Аэрозоль для ингаляций дозированный
Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу препарата.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: тиреотоксикоз, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия и сердечная недостаточность тяжелой степени, удлинение интервала QT, сопутствующее применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, симптоматическая гиперплазия предстательной железы, задержка мочи, закрытоугольная глаукома, нарушение функции печени тяжелой степени.
Для ингаляционного применения.
Пациенты должны быть обучены принципам правильного применения препарата и внимательно прочитать инструкцию по использованию препарата.
Дозы.
Рекомендуемая доза - две ингаляции два раза в сутки (две ингаляции утром и две ингаляции вечером).
Пациенты не должны использовать более двух ингаляций два раза в сутки.
В случае пропуска приема дозы пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
Не требуется корректировать дозу препарата у пожилых пациентов.
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени препарат Бевеспи Аэросфера можно применять в рекомендуемой дозе. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, препарат следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени препарат Бевеспи Аэросфера можно применять в рекомендуемой дозе. Нет данных о применении препарата Бевеспи Аэросфера у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, поэтому применять его у таких пациентов следует с осторожностью.
Дети и подростки.
Отсутствует опыт применения препарата Бевеспи Аэросфера у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) по показанию ХОБЛ.
|
|
Механизм действия.
Препарат Бевеспи Аэросфера содержит два бронходилататора: гликопирроний, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергик), и формотерол, агонист β2-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия.
Гликопирроний обладает схожим сродством к подтипам М1-М5 мускариновых рецепторов. В дыхательных путях его фармакологическое действие обусловлено ингибированием М3-рецепторов гладкой мускулатуры, что приводит к бронходилатации. Формотерол вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата за счет активации аденилатциклазы. Комбинация этих веществ с различными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов.
Вследствие различной плотности мускариновых и β2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях, антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β2-адренорецепторов - периферических дыхательных путей; таким образом, применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.
Фармакодинамика.
В трех клинических исследованиях III фазы препарат Бевеспи Аэросфера обеспечил улучшение функции легких (оцениваемую по утреннему минимальному объему форсированного выдоха за 1 секунду (OOB1) до приема препарата) по сравнению с плацебо, с началом действия через 5 минут после приема первой дозы в первый день (улучшение по сравнению с плацебо на 187 мл, 186 мл и 179 мл в исследованиях PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4, соответственно (р<0,001)).
Электрофизиология сердца.
В исследовании по оценке влияния на интервал QT, с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин), с участием 69 здоровых добровольцев не было продемонстрировано клинически значимого влияния на интервал QT при применении порогового значения 10 мс. Наибольшее среднее различие (90% верхний доверительный предел) с плацебо по исходному и индивидуально скорректированному значениям QT составило 3,1 (4,7) мс при применении препарата Бевеспи Аэросфера (14,4/10 мкг) и 7,6 (9,2) мс при применении гликопиррония/формотерола в дозе, превышающей рекомендуемую дозу гликопиррония в восемь раз и рекомендуемую дозу формотерола в четыре раза.
Клиническая эффективность.
Программа клинической разработки препарата Бевеспи Аэросфера включала три 24-недельных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых опорных исследования у 5433 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) от умеренной до очень тяжелой степени (PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4).
Влияние на функцию легких.
В исследованиях PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4 препарат Бевеспи Аэросфера обеспечивал статистически значимое улучшение минимального ОФВ1 в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на 158 мл, 129 мл и 155 мл, соответственно), гликопирронием (на 60 мл, 55 мл и 55 мл, соответственно) и формотерола фумаратом (на 64 мл, 57 мл и 72 мл, соответственно) (р<0.0001). Ослабления бронхорасширяющего действия с течением времени не отмечено. Препарат Бевеспи Аэросфера также обеспечивал улучшение пикового ОФВ1 через 2 часа после приема препарата в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на 288 мл, 278 мл и 293 мл, соответственно), гликопирронием (на 123 мл, 129 мл и 141 мл, соответственно) и формотерола фумаратом (на 81 мл, 76 мл и 97 мл, соответственно).
Улучшение минимального ОФВ1 отмечалось независимо от возраста, пола, степени ограничения воздушного потока, симптомов на исходном уровне, статуса курения или применения ингаляционных глюкокортикостероидов.
Исходы в отношении симптомов.
Одышка.
В исследованиях PINNACLE 1 и PINNACLE 2 препарат Бевеспи Аэросфера обеспечивал статистически значимое улучшение в отношении одышки, о чем свидетельствовала оценка транзиторного индекса одышки на основании компьютеризированной версии для самостоятельного заполнения (SAC TDI) в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на 0,47 и 0,33 единиц, соответственно) и улучшение по сравнению с гликопирронием (на 0,27 и 0,21 единиц, соответственно). Улучшение по сравнению с формотеролом (на 0,28 единиц) отмечалось в исследовании PINNACLE 2. В исследовании PINNACLE 4 препарат Бевеспи Аэросфера обеспечивал статистически значимое улучшение в отношении одышки, о чем свидетельствовала оценка транзиторного индекса одышки (TDI) в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на 0.80 единиц) и гликопирронием (на 0,33 единиц).
Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья.
В исследованиях PINNACLE 1 и PINNACLE 2 препарат Бевеспи Аэросфера обеспечивал улучшение качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, продемонстрированное снижением общего балла по шкале Респираторного опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ) в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на -2,39 и -1,66 единиц, соответственно) и гликопирронием (на -1,90 и -1,28 единиц, соответственно). В исследованиях PINNACLE 1 и PINNACLE 2 отмечено улучшение также по сравнению с формотеролом. В исследовании PINNACLE 4 препарат Бевеспи Аэросфера обеспечивал статистически значимое улучшение качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, о чем свидетельствовало снижение общего балла по SGRQ в течение 24 недель по сравнению с плацебо (на -3,50 единицы, р<0,0001) и гликопирронием (на -1,62 единиц, р=0,0165).
Обострения ХОБЛ.
Отдельные исследования не были специально разработаны для оценки влияния терапии на обострения ХОБЛ и пациенты исключались из исследований при развитии тяжелого обострения или более 2 обострений средней тяжести.
Применение препаратов экстренной терапии.
Препарат Бевеспи Аэросфера снижал потребность в препарате экстренной терапии в течение 24 недель в сравнении с плацебо, гликопирронием и формотерола фумаратом.
Фармакокинетика.
Параметры фармакокинетики гликопиррония и формотерола при их ингаляционном применении в комбинации были схожи с наблюдаемыми при применении отдельных компонентов. Исходя из этого фармакокинетические свойства каждого действующего вещества будут представлены отдельно.
Абсорбция.
После ингаляции препарата Бевеспи Аэросфера у пациентов с ХОБЛ максимальная концентрация (Сmax) гликопиррония достигалась в течение приблизительно 5 минут, а Сmax формотерола - в течение 20-60 минут. Равновесная концентрация достигается в течение 2-3 дней повторного применения препарата Бевеспи Аэросфера, и степень экспозиции гликопиррония и формотерола примерно в 2,3 и 1,5 раза выше, соответственно, чем после приема первой дозы.
Исследование распределения в легких препарата Бевеспи Аэросфера у здоровых добровольцев показало, что в среднем 38% номинальной дозы распределяется в легких. Отмечено центральное и периферическое распределение.
Распределение.
Гликопирроний.
Расчетные значения Vc/F (объем распределения в центральном компартменте) и Vp1/F (объем распределения в периферическом компартменте) гликопиррония составляют 741 л и 2990 л, соответственно, на основании анализа популяционной фармакокинетики. В диапазоне концентраций 2-500 нмоль/л связывание гликопиррония с белками плазмы составляло от 43% до 54%.
Формотерол.
Расчетные значения Vc/F и Vpl/F формотерола составляют 1030 л и 647 л, соответственно, на основании анализа популяционной фармакокинетики. В диапазоне концентраций 10-500 нмоль/л связывание формотерола с белками плазмы составляло от 46% до 58%.
Биотрансформация.
Гликопирроний.
Согласно данным в литературе и результатам in vitro исследования на гепатоцитах человека, метаболизм играет незначительную роль в общей элиминации гликопиррония. Установлено, что CYP2D6 является основным изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.
Исследования in vitro показали, что гликопирроний не ингибирует ни один из подтипов изоферментов цитохрома Р450 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, 2В6 или ЗА4.
Формотерол.
Основными путями метаболизма формотерола являются прямая глюкуронизация и О-деметилирование с последующей конъюгацией до неактивных метаболитов. Вторичные пути метаболизма включают деформилирование и конъюгацию с сульфатами. Установлено, что основными изоферментами, отвечающими за О-деметилирование, являются CYP2D6 и CYP2C.
Исследования in vitro показали, что формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома CYP450.
Выведение.
После внутривенного введения 0,2 мг меченого радиоактивным изотопом гликопиррония 85% дозы выводилось с мочой в течение 48 часов после введения, небольшое количество радиоактивности также выводилось с желчью. Терминальный период полувыведения гликопиррония после ингаляции, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составлял 15 часов.
Выведение формотерола изучалось у шести здоровых добровольцев после одновременного перорального и внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом формотерола. В этом исследовании 62% меченого радиоактивным изотопом формотерола выводилось с мочой, а 24% - с фекалиями. Терминальный период полувыведения формотерола после ингаляции, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составлял 13 часов.
Линейность/нелинейность.
После пероральной ингаляции наблюдалась линейная фармакокинетика гликопиррония (диапазон доз: от 14,4 до 115,2 мкг) и формотерола (диапазон доз: от 2,4 до 19,2 мкг).
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
На основании имеющихся данных не требуется корректировать дозу препарата Бевеспи Аэросфера у пожилых пациентов.
Нарушение функции почек.
Исследования по оценке влияния нарушения функции почек на фармакокинетику гликопиррония и формотерола не проводились. В ходе анализа популяционной фармакокинетики оценивали влияние нарушения функции почек на экспозицию гликопиррония и формотерола в течение 12 недель. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) варьировала от 30 до 196 мл/мин, что соответствует нарушению функции почек средней степени и отсутствию нарушения функции почек. Системная экспозиция (AUC0-12) гликопиррония у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек средней или тяжелой степени (рСКФ 30-45 мл/мин) примерно на 30% выше, чем у пациентов с ХОБЛ и нормальной функцией почек (рСКФ >90 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ с сопутствующими низкой массой тела и нарушением функции почек средней или тяжелой степени системная экспозиция гликопиррония может увеличиваться приблизительно в два раза. Не отмечено влияния функции почек на экспозицию формотерола.
Нарушение функции печени.
Исследования фармакокинетики препарата Бевеспи Аэросфера у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Однако, поскольку формотерол, главным образом, выводится посредством печеночного метаболизма, можно ожидать повышения экспозиции у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Гликопирроний выводится из системного кровотока в основном почками, поэтому не ожидается, что нарушение функции печени приведет к небезопасной системной экспозиции.
Другие особые популяции.
Анализ популяционной фармакокинетики гликопиррония проводили на основе данных, полученных у 311 пациентов с ХОБЛ. Фармакокинетику гликопиррония наилучшим образом характеризует модель распределения в двух компартментах с абсорбцией первого порядка и линейным выведением. Типичный клиренс (CL/F) гликопиррония составлял 124 л/ч.
Анализ популяционной фармакокинетики формотерола проводили на основе данных, полученных у 437 пациентов с ХОБЛ. Фармакокинетику формотерола наилучшим образом характеризует модель распределения в двух компартментах с постоянной скоростью абсорбции первого порядка и линейным выведением. Типичный клиренс (CL/F) формотерола составлял 99 л/ч.
Возраст, пол, раса/этническое происхождение и масса тела.
Не требуется корректировать дозу препарата, исходя из влияния возраста, пола и массы тела на параметры фармакокинетики гликопиррония и формотерола.
Не отмечено значительных различий общей системной экспозиции (AUC (площадь под кривой 'концентрация-время')) обоих веществ между здоровыми добровольцами-японцами и добровольцами-европеоидами. Для сравнения экспозиции у пациентов других рас или этнического происхождения фармакокинетических данных недостаточно.
Профиль безопасности характеризуется наличием эффектов класса антихолинергических средств и β2-адреномиметиков, обусловленных отдельными веществами, входящими в состав комбинированного препарата. В ходе программы клинической разработки препарата (включала 1588 пациентов, получавших препарат Бевеспи Аэросфера) наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями были головная боль (1,9%), тошнота (1,4%), мышечные спазмы (1,4%) и головокружение (1,3%).
Передозировка:
Передозировка препарата Бевеспи Аэросфера может привести к усилению признаков и симптомов антихолинергического и/или β2-адренергического действия, наиболее частые из которых включают нечеткость зрения, сухость во рту, тошноту, мышечный спазм, тремор, головную боль, ощущение сердцебиения и систолическую гипертензию.
В случае передозировки следует проводить поддерживающее лечение и, при необходимости, соответствующий мониторинг.
Бронхиальная астма. Препарат Бевеспи Аэросфера не должен применяться для лечения бронхиальной астмы.
Парадоксальный бронхоспазм. В клинических исследованиях при применении препарата Бевеспи Аэросфера в рекомендуемой дозе развития парадоксального бронхоспазма не наблюдали. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить применение препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии.
Препарат не предназначен для купирования острых приступов. Препарат Бевеспи Аэросфера не показан для терапии острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве неотложной терапии.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. После применения антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиметиков, в т.ч. гликопиррония и формотерола, могут наблюдаться явления со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как нарушение сердечного ритма (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями с неудовлетворительным контролем исключались из клинических исследований. У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжелой степени, препарат Бевеспи Аэросфера следует применять с осторожностью.
Также необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тиреотоксикозом и установленным или подозреваемым удлинением интервала QTc.
Гипокалиемия. β2-адреномиметики могут вызвать значительную гипокалиемии), которая может повышать предрасположенность к развитию аритмий. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно носит временный характер и не требует дополнительной терапии. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией.
Гипергликемия. Ингаляции высоких доз β2-адреномиметиков могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови.
Антихолинергическая активность. Вследствие антихолинергической активности препарат Бевеспи Аэросфера следует с осторожностью применять у пациентов с симптоматической гиперплазией предстательной железы, задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой.
Нарушение функции почек. Поскольку гликопирроний выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, препарат Бевеспи Аэросфера следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени препарат Бевеспи Аэросфера следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Следует проводить наблюдение за такими пациентами на предмет развития нежелательных реакций.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:
Препарат Бевеспи Аэросфера не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при управлении транспортными средствами и работе с механизмами необходимо учитывать, что при применении препарата часто отмечаются головокружение и тошнота.
Беременность. Данные о применении препарата Бевеспи Аэросфера у беременных женщин отсутствуют. Исследования у человека с однократным применением препарата показали, что очень небольшое количество гликопиррония проникает через плацентарный барьер. В исследованиях репродуктивной функции у животных формотерол и гликопирроний каждый в отдельности вызывали нежелательные эффекты при применении в очень высоких дозах/очень высокой системной экспозиции.
При беременности препарат Бевеспи Аэросфера следует применять только, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Грудное вскармливание. Неизвестно, проникают ли гликопирроний или формотерол в грудное молоко у женщин. Сообщалось о получении данных проникновения гликопиррония и формотерола в грудное молоко у крыс.
Применение препарата Бевеспи Аэросфера у кормящих грудью женщин возможно, только если ожидаемая польза для матери превышает любой потенциальный риск для младенца.
Фертильность. Исследования у крыс выявили неблагоприятное влияние на фертильность только при применении в дозах, значительно превышающих максимальную экспозицию формотерола у человека. Гликопирроний не оказывал неблагоприятное влияние на фертильность у крыс. Маловероятно, что применение препарата Бевеспи Аэросфера в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.
Фармакокинетические взаимодействия. Клинические исследования лекарственных взаимодействий препарата Бевеспи Аэросфера не проводились, однако такие взаимодействия на уровне метаболизма считаются маловероятными, исходя из данных исследований in vitro. Поскольку гликопирроний выводится в основном почками, имеется потенциал для развития взаимодействия с лекарственными средствами, влияющими на механизмы почечной экскреции. В условиях in vitro гликопирроний является субстратом транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1/2К в почках. При оценке влияния циметидина, модельного ингибитора ОСТ2 и МАТЕ1, на распределение ингаляционного гликопиррония при их совместном применении наблюдалось ограниченное увеличение общей системной экспозиции (AUC0-t) на 22% и небольшое снижение (на 23%) почечного клиренса.
Фармакодинамические взаимодействия. Другие антимускариновые и симпатомиметические средства.
Сопутствующее применение препарата Бевеспи Аэросфера с другими лекарственными препаратами, содержащими антихолинергик и/или β2-адреномиметик длительного действия, не изучалось и не рекомендуется, поскольку это может привести к усилению известных нежелательных реакций ингаляционного антагониста мускариновых рецепторов или β2-адреномиметика.
Несмотря на то, что формальных in vivo исследований лекарственных взаимодействий с препаратом Бевеспи Аэросфера не проводили, в исследованиях не получено клинических доказательств взаимодействий при совместном применении с другими лекарственными средствами для лечения ХОБЛ, включая β2-адреномиметики короткого действия, метилксантины и пероральные и ингаляционные глюкокортикостероиды.
Гипокалиемия, вызванная лекарственными средствами. Сопутствующая терапия производными метилксантина, глюкокортикостероидами или калийнесберегающими диуретиками может усиливать возможный гипокалиемический эффект β2-адреномиметиков, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими средствами.
β-адреноблокаторы. β-адреноблокаторы (включая глазные капли) могут ослаблять или ингибировать эффект β2-адреномиметиков, таких как формотерол. Совместного применения как неселективных, так и селективных β-адреноблокаторов следует избегать при отсутствии веских причин для их применения. При необходимости терапии β-адреноблокаторами (включая глазные капли) предпочтение следует отдавать кардиоселективным β-адреноблокаторам, хотя их также следует применять с осторожностью.
Другие фармакодинамические взаимодействия. Следует с осторожностью применять препарат Бевеспи Аэросфера у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc.
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.
2 года.
После первого вскрытия пакета - 3 месяца.
Не применять по истечении срока годности.
Отпускают по рецепту.
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
| * | Наш сайт не осуществляет торговлю лекарствами и иными товарами, они должны приобретаться в аптеках, в соответствии с действующими законами. Данные о ценах и наличии в аптеках обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск лекарств в аптеках. |