Палиперидон

Центрально действующий антагонист дофаминовых D2-рецепторов, серотониновых 5-НТ2-рецепторов, альфа1- и альфа2-адренергических и Н1-гистаминовых рецепторов. Не обладает аффинитетом к м-холинергическим, а также бета1- и бета2-адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+) и (-)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D2-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Меньше подавляет моторную активность и меньше индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Центральный антагонизм к серотонину и дофамину уменьшает риск развития экстрапирамидных побочных эффектов и расширяет терапевтическое действие препарата включая негативные и продуктивные симптомы шизофрении. Уменьшает латентный период до засыпания и число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна и индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, увеличивает концентрацию пролактина в крови.

Фармакокинетика линейна в интервале доз 3-12 мг 1 раз в сутки. Абсолютная биодоступность - 28%. TCmax - 24 ч. TCss - 4-5 дней. Прием 12 мг палиперидона с жирной пищей увеличивает Cmax и AUC на 42-60% и 46-54% соответственно (относительно приема натощак). Быстро распределяется в тканях и жидкостях организма, объем распределения - 487 л. Связь с белками - 74% (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином). В равновесном состоянии происходит взаимное превращение (+) и (-) энантиомеров, соотношение AUC (+)/AUC (-) составляет 1.6. Метаболизируется путем дезалкилирования, гидроксилирования, дегидрирования и расщепления бензизоксазола. В метаболизме палиперидона (in vitro) принимают участие изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP3A4. Не выявлено существенных различий клиренса палиперидона между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Элиминация палиперидона снижается при уменьшении КК. Общий клиренс палиперидона снижается на32 % при КК 50-80 мл/мин; на 64% при КК 30-50 мл/мин; на 71% при КК 30 мл/мин. У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс палиперидона ниже на 20%. У женщин клиренс палиперидона ниже на 19%. T1/2 - 23 ч. Через 1 нед после приема 1 мг палиперидона 59% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде (что свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени). 80% препарата обнаруживается в моче и 11% - в кале. У пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек T1/2 - 24, 40 и 51 ч соответственно. Особенности высвобождения лекарственной субстанции из данной ЛФ обеспечивают меньшие колебаний Cmax и Cmin палиперидона, чем те, которые наблюдаются при использовании др. ЛФ.

Шизофрения (в т.ч. в фазе обострения), профилактика обострений шизофрении.

Гиперчувствительность, в т.ч. к рисперидону; выраженное сужение просвета ЖКТ (патологическое или ятрогенное); врожденное удлинение интервала Q-T, период лактации.

Частота: очень часто (10% и более), часто (1-10 %), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (менее 0.01%). Аллергические реакции: нечасто - анафилактическая реакция. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (дозозависимый побочный эффект); часто - акатизия (дозозависимый побочный эффект), головокружение, дистония (дозозависимый побочный эффект), экстрапирамидные симптомы (дозозависимый побочный эффект), паркинсонизм (дозозависимый побочный эффект), седативный эффект, сонливость, тремор; нечасто - постуральное головокружение, дискинезия (дозозависимый побочный эффект), большой эпилептический припадок, обморок. Со стороны ССС: часто - тахикардия (в т.ч. синусовая), AV блокада I ст., блокада ножек пучка Гиса, ортостатическая гипотензия, повышение АД (дозозависимый побочный эффект); нечасто - брадикардия, сердцебиение, синусовая аритмия, снижение АД, ишемия миокарда, изменения на ЭКГ. Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, сухость слизистой оболочки полости рта, гиперсаливация (дозозависимый побочный эффект), рвота (дозозависимый побочный эффект); нечасто - повышение аппетита; редко - обструкция ЖКТ. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - мышечная ригидность. Со стороны репродуктивной системы: нечасто - аменорея, эректильная дисфункция, дисменорея. Прочие: часто - астения; нечасто - периферические отеки, повышение массы тела (дозозависимый побочный эффект), нистагм, <кошмарные> сновидения, галакторея, выделения из сосков, гинекомастия; нарушение терморегуляции. Лабораторные показатели: гиперпролактинемия. Палиперидон может вызывать злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность функции автономной нервной системы, угнетение сознания, повышение активности КФК, миоглобинурия, рабдомиолиз, острая почечная недостаточность).

Не ингибирует P-гликопротеин, поэтому не способен ингибировать транспорт др. препаратов P-гликопротеином. Не является субстратом изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, что свидетельствует о низкой вероятности его взаимодействия с ингибиторами или индукторами указанных ферментов. Изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 принимают минимальное участие в метаболизме палиперидона. Палиперидон незначительно увеличивает интервал Q-T, поэтому его не следует сочетать с др. ЛС, увеличивающими интервал Q-T (антиаритмические ЛС, в т.ч. хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол); антипсихотические ЛС (хлорпромазин, тиоридазин); антибиотики, в т.ч. гатифлоксацин, моксифлоксацин). Палиперидон необходимо с осторожностью применять в комбинациях с др. ЛС центрального действия и с этанолом. Палиперидон может нейтрализовать действие леводопы и др. агонистов дофамина. Возможно возникновение аддитивного эффекта при одновременном применении с др. ЛС, вызывающими ортостатическую гипотензию. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и поэтому при их одновременном приенении возможно повышение концентрации палиперидона в плазме крови.

Палиперидон - блокатор дофаминовых рецепторов, может вызывать позднюю дискинезию (ритмические непроизвольные движения, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры). При возникновении признаков поздней дискинезии, необходимо уточнить целесообразность приема палиперидона. Изредка наблюдаются нежелательные эффекты, связанные с нарушением обмена глюкозы, поэтому рекомендуется осуществлять мониторинг у больных сахарным диабетом (в т.ч. из группа риска). Палиперидон обладает активностью альфа-адреноблокаторов, поэтому может вызывать ортостатическую гипотензию. Противорвотный эффект палиперидона может маскировать симптомы передозировки некоторых ЛС, а также симптомы отдельных заболеваний (непроходимость кишечника, синдром Рейе, опухоль головного мозга). При лечении палиперидоном нельзя полностью исключить риск возникновения приапизма. При применении антипсихотических препаратов (в т.ч. палиперидона) у пожилых пациентов с деменцией отмечается повышенная частота цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты, транзиторные ишемические атаки, в т.ч. с летальным исходом). Пациенты с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви более восприимчивы к действию антипсихотических ЛС (в т.ч. к палиперидону), что повышает риск развития злокачественного нейролептического синдрома, экстрапирамидных симптомов, спутанности сознания, притупленности реакций и постуральной гипотензии с частыми падениями. При появлении признаков злокачественного нейролептического синдрома необходимо отменить препарат. Применение антипсихотических препаратов в III триместре беременности сопровождалось обратимыми экстрапирамидными симптомами у новорожденных. В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.