Толкапон

Противопаркинсоническое средство; селективный, обратимый ингибитор КОМТ, ингибитор МАО. При применении в сочетании с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот стабилизирует концентрацию леводопы в плазме, замедляя ее превращение в 3-метокси-4-гидрокси-1-фенилаланин. При этом относительная биодоступность леводопы повышается приблизительно в 2 раза, что связано с увеличением ее терминального T1/2. Средняя Cmax леводопы в плазме и время ее достижения не меняются. При назначении в сочетании с леводопой бенсеразида или карбидопы концентрация 3-метокси-4-гидрокси-1-фенилаланина в плазме значительно снижается. Действие начинается после первого приема, оптимальный терапевтический эффект достигается при дозе 100-200 мг.

Абсорбция из ЖКТ - быстрая. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь - 65%. Прием пищи замедляет всасывание (относительная биодоступность препарата, принятого во время еды 80-90%). Не кумулирует. TCmax - 2 ч. Cmax при приеме 100 и 200 мг 3 раза в сутки соответственно 3 и 6 мг/мл. Связь с белками плазмы (в основном с альбуминами) - 99.9%. Плохо проникает в ткани, объем распределения - 9 л. Метаболизм - в печени, в основном путем конъюгации с образованием неактивного глюкуронида; кроме того, метилируется под действием КОМТ в 3-О-метилтолкапон и метаболизируется цитохромом CYP3A4 и CYP2A6 в первичный спирт, который затем окисляется с образованием карбоксикислоты; в меньшей степени - восстановление в амин с последующим N-ацетилированием. T1/2 - 2 ч. Выводится почками - 60% (в неизмененном виде - 0.5%), через кишечник - 40%. Коэффициент выведения - 0.15 (низкий), системный клиренс - около 7 л/ч. Выделяется с грудным молоком. При умеренно выраженном циррозе печени клиренс свободного толкапона снижается почти на 50%.

Болезнь Паркинсона (в комбинации с препаратами леводопы, карбидопы).

Гиперчувствительность, одновременный прием неселективных ингибиторов МАО, печеночная недостаточность, злокачественный нейролептический синдром в анамнезе, рабдомиолиз, тяжелые дискинезии, лактация.C осторожностью. Беременность, почечная недостаточность, одновременный прием селективных ингибиторов МАО.

Со стороны нервной системы: дискинезии, бессонница; после резкого снижения дозы или отмены - злокачественный нейролептический синдром (ригидность мышц, миоклонус, тремор, возбуждение, спутанность сознания, ступор, кома, гипертермия, лабильность АД, тахикардия, повышение активности КФК), рабдомиолиз. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, снижение аппетита, диарея, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гепатотоксичность (фульминантный гепатит с летальным исходом).Передозировка. Симптомы: тошнота, рвота, головокружение. Лечение: госпитализация, поддерживающие мероприятия общего характера. Гемодиализ неэффективен.

При одновременном приеме с леводопой/бенсеразидом-50 мг повышает концентрацию бенсеразида в плазме.

Функциональные "печеночные" пробы должны проводиться до начала лечения, затем каждые 2 нед в первый год терапии, каждые 4 нед в последующие 6 мес и каждые 8 нед в дальнейшем. Перед увеличением дозы препарата до 200 мг 3 раза в сутки необходим дополнительный контроль за состоянием печени. Если активность "печеночных" трансаминаз превышает верхнюю границу нормы или развивается клиника гепатита (постоянная тошнота, слабость, сонливость, снижение аппетита, желтуха, потемнение мочи, зуд и болезненность в правом подреберье), препарат следует отменить. Не является препаратом I ряда в дополнение к леводопе/бенсеразиду и леводопе/карбидопе из-за риска развития фульминантного гепатита, который может привести к летальному исходу. Если через 3 нед после начала лечения существенного улучшения не происходит, препарат следует отменить. Диарея может развиться через 2-4 мес после начала терапии и иногда требует отмены препарата. После резкой отмены возможен злокачественный нейролептический синдром (ригидность мышц, повышение температуры и изменения психического статуса), для его предотвращения следует увеличить суточную дозу леводопы. При одновременном применении селективные ингибиторы МАО-В не должны использоваться в дозах, превышающих рекомендованные. Возможно усиление окрашивания мочи в желтый цвет. При беременности применяют в случае, если потенциальная польза превышает риск развития побочных эффектов у плода. При необходимости лечения в период лактации требуется прекращение грудного вскармливания.