Бонвива
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - ингибирующее костную резорбцию.
Фармакокинетика
Не выявлено прямой зависимости эффективности ибандроновой кислоты
от концентрации вещества в плазме крови. Концентрация в плазме
крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы раствора для
в/в введения от 0,5 до 6 мг.
Всасывание. После перорального приема
ибандроновая кислота быстро
всасывается в верхних отделах ЖКТ. Концентрация в плазме крови
дозозависимо увеличивается при увеличении дозы до 50 мг и
значительно больше - при дальнейшем повышении дозы. Время
достижения Cmax (TCmax) - 0,5-2 ч (медиана - 1 ч) после приема
натощак, абсолютная биодоступность - 0,6%. Одновременный прием
пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность
ибандроновой кислоты на 90%. При приеме ибандроновой кислоты за 60
мин до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается. Прием
пищи или жидкости менее чем через 60 мин после ибандроновой
кислоты снижает ее биодоступность и вызываемое увеличение МПК.
Распределение. После попадания в системный кровоток
ибандроновая
кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой.
40-50% от количества препарата, циркулирующего в крови, хорошо
проникает в костную ткань и накапливается в ней. Кажущийся
конечный объем распределения 90 л. Связь с белками плазмы крови
при приеме внутрь - 85% и 85-87% - при в/в введении.
Метаболизм. Данных о том, что
ибандроновая кислота
метаболизируется нет. Ибандронат не ингибирует ферменты 1A2, 2A6,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 системы цитохрома P450.
Выведение. 40-50% всосавшейся в кровоток принятой перорально или
введенной в/в дозы связывается в костях, а остальная часть
выводится в неизмененном виде почками.
Невсосавшийся препарат выводится в неизмененном виде с калом.
Терминальный Т1/2 - 10-72 ч. Концентрация препарата в крови
снижается быстро и составляет 10% от максимальной через 8 ч (после
перорального приема) и 3 ч (после в/в введения).
Общий клиренс ибандроновой кислоты 84-160 мл/мин. Почечный клиренс
(60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) составляет 50-60% общего
клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между общим и
почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика ибандроновой кислоты не зависит от пола.
Не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения
ибандроновой кислоты у лиц южно-европейской и азиатской расы.
Относительно негроидной расы данных недостаточно.
Пациенты с нарушением функции почек. У больных с нарушением
функции почек почечный клиренс ибандроновой кислоты линейно
зависит от клиренса креатинина (Cl креатинина). Для больных с
нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (Cl
креатинина ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
У больных с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30
мл/мин), получавших препарат в дозе 10 мг перорально в течение 21
дня, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови в 2-3 раза
выше, чем у людей с нормальной функцией почек (общий клиренс 129
мл/мин). При тяжелом нарушении функции почек общий клиренс
ибандроновой кислоты снижается до 44 мл/мин. У пациентов,
получавших препарат в дозе 0,5 мг в/в, общий, почечный и
непочечный клиренсы ибандроновой кислоты снижались на 67, 77 и 50%
соответственно. Однако увеличение системной концентрации не
ухудшает переносимость препарата.
Больные с нарушением функции печени. Данные о фармакокинетике
ибандроновой кислоты у больных с нарушением функции печени
отсутствуют. Печень не играет существенной роли в клиренсе
ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится
через почки и путем захвата в костной ткани. Поэтому, для больных
с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
Так как при приеме внутрь в терапевтических концентрациях
ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови
(85%), вероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях
печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации
свободного вещества в крови.
Пожилой возраст. Изученные фармакокинетические параметры не
зависят от возраста. Следует учитывать возможное снижение функции
почек у пожилых пациентов (см. выше раздел ''''Больные с нарушением
функций почек'''').
Дети. Данные о применении Бонвивы у лиц моложе 18 лет отсутствуют.
Фармакодинамика
Ибандроновая кислота - высокоактивный азот-содержащий бисфосфонат,
ингибитор костной резорбции и активности остеокластов.
Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную
блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и
экстрактами опухолей in vivo.
Не нарушает минерализацию костей при назначении в дозах, более чем
в 5000 раз превышающих дозы для лечения остеопороза и не влияет на
процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие
ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким
сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс
кости.
Ибандроновая кислота дозозависимо тормозит костную резорбцию и не
оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин
в менопаузе снижает увеличенную скорость обновления костной ткани
до уровня репродуктивного возраста, что приводит к общему
прогрессирующему увеличению костной массы, снижению показателей
расщепления костного коллагена (концентрации деоксипиридинолина и
перекрестно сшитых С- и N-телопептидов коллагена I типа) в моче и
сыворотке крови, частоты переломов и увеличению минеральной
плотности кости (МПК).
Высокая активность и терапевтический диапазон предоставляют
возможность гибкого режима дозирования и интермиттирующего
назначения препарата с длительным периодом без лечения в
сравнительно низких дозах.
Эффективность
Минеральная плотность кости (МПК)
Прием препарата БонвиваR 150 мг 1 раз в месяц в течение года
увеличивает среднюю МПК поясничных позвонков, бедра, шейки бедра и
вертела на 4,9, 3,1, 2,2 и 4,6% и на 2,4, 2,3 и 3,8%
соответственно - при в/в введении препарата БонвиваR 3 мг 1 раз в
3 месяца в течение 1 года.
Независимо от продолжительности менопаузы и от степени исходной
потери массы костей, применение препарата БонвиваR приводит к
достоверно более выраженному изменению МПК, чем плацебо. Эффект от
лечения в течение года, определяемый как увеличение МПК,
наблюдается у 83,9% (при приеме таблеток, покрытых оболочкой) и
92,1% (при в/в введении) пациентов.
Биохимические маркеры костной резорбции
Снижение сывороточной концентрации С-концевого пептида
проколлагена I типа (CТX) на 28% отмечено уже через 24 ч после
первого приема 150 мг БонвивыR, максимальное снижение составляет
68% через 6 дней. После третьего и четвертого приема препарата
БонвиваR 150 мг максимальное снижение сывороточного СТХ на 74%
отмечено через 6 сут. Через 28 дней после приема четвертой дозы
отмечено снижение супрессии биохимических маркеров костной
резорбции до 56%.
Клинически значимое снижение сывороточного CТX получено через 3, 6
и 12 мес терапии. Через год терапии препаратом БонвиваR 150 мг
снижение составляет 76 и 58,6% по сравнению с исходным значением -
при применении 3 мг в/в.
Снижение CTX более 50% по сравнению с исходным значением отмечено
у 83,5% пациенток, получавших препарат БонвиваR 150 мг 1 раз в 28
дней.
Показания препарата БонвиваR
Постменопаузальный остеопороз с целью предупреждения переломов.
Противопоказания
Для обеих лекарственных форм:
повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим
компонентам препарата;
гипокальциемия (до начала применения БонвивыR, так же как при
назначении всех бисфосфонатов, используемых для лечения
остеопороза, следует устранить гипокальциемию).
Дополнительно для раствора для в/в введения:
тяжелое нарушение функции почек (креатинин сыворотки крови >200
мкмоль/л (2,3 мг/дл) или Cl креатинина <30 мл/мин);
беременность;
период кормления грудью.
С осторожностью (для таблеток, покрытых оболочкой) - тяжелое
нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин).
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория С.
Беременность. Во время доклинических исследований не обнаружено
признаков прямого эмбриотоксического или тератогенного действия.
Неблагоприятные эффекты ибандроновой кислоты в исследованиях
репродуктивной токсичности у животных были такими же, как у всех
бисфосфонатов - уменьшение количества эмбрионов, нарушение
процесса родов, увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром
сужения лоханочно-мочеточникового сегмента).
Опыта клинического применения препарата БонвиваR у беременных
женщин нет.
Период кормления грудью. Выводится с молоком у животных. Через 24
ч концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови и молоке
одинакова и соответствует 5% от максимальной.
Неизвестно, выводится ли ибандроновая кислота с грудным молоком у
женщин.
Побочные действия препарата БонвиваR
Для таблеток, покрытых оболочкой
Со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе,
дисфагия, метеоризм, диарея, эзофагит, язва или стриктура
пищевода, гастро-эзофагеальный рефлюкс, гастрит, дуоденит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, мышечная
скованность, мышечный спазм.
Организм в целом: гриппоподобный синдром.
Для раствора для в/в введения
БонвиваR, как и другие бисфосфонаты, при внутривенном введении
может вызывать кратковременное понижение уровня кальция в
сыворотке крови.
Со стороны ЖКТ: диспепсия (тошнота, боли в животе, метеоризм),
диарея, запор, гастрит, гастроэнтерит.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боли в
конечностях и костях, остеоартрит.
Со стороны нервной системы и психической сферы: головная боль,
головокружение, бессонница, депрессия.
Организм в целом: гриппоподобный синдром, слабость, реакции в
месте введения, флебит, тромбофлебит, назофарингит, цистит,
инфекции мочевыводящего тракта, бронхит, инфекции верхних
дыхательных путей, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия,
увеит, склерит.
Общие для обеих лекарственных форм
Со стороны кожи и ее придатков: сыпь.
Реакции гиперчувствительности: ангионевротический отек,
крапивница.
Очень редко при назначении ибандроновой кислоты отмечался
остеонекроз челюсти.
Взаимодействие
Для таблеток, покрытых оболочкой
Продукты, содержащие кальций и другие поливалентные катионы
(например алюминий, магний, железо), в т.ч. молоко и твердая пища,
могут нарушать всасывание препарата, их следует употреблять не
ранее, чем через 60 мин после перорального приема БонвивыR.
Пищевые добавки с кальцием, антациды и лекарства, содержащие
поливалентные катионы (например алюминий, магний, железо), могут
нарушать всасывание ибандроновой кислоты, поэтому их следует
принимать не раньше чем через 60 мин после приема БонвивыR.
Биcфосфонаты и НПВС могут вызывать раздражение слизистой ЖКТ.
Следует проявлять особую осторожность при применении НПВС
одновременно с препаратом БонвиваR. При одновременном применении
аспирина или НПВС и препарата БонвиваR в течение 1 года частота
побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ была одинаковой.
Ранитидин в/в увеличивает биодоступность ибандроновой кислоты на
20%. Коррекции дозы ибандроновой кислоты при одновременном
применении с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или другими
препаратами, увеличивающими рН в желудке, не требуется.
Для раствора для в/в введения
БонвиваR несовместима с кальцийсодержащими растворами и другими
растворами для в/в введения.
Общие для обеих лекарственных форм
Ибандроновая кислота не влияет на активность основных изоферментов
системы цитохрома Р450. В терапевтических концентрациях
ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, и
поэтому, маловероятно, что она будет вытеснять из участков
связывания с белками другие ЛС. Ибандроновая
кислота выводится
только через почки и не подвергается какой-либо биотрансформации.
По-видимому, путь выведения ибандроновой кислоты не включает
какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других
препаратов.
Передозировка
Для таблеток, покрытых оболочкой
Симптомы: диспепсия, изжога, эзофагит, гастрит, язва,
гипокальциемия.
Лечение: специальная информация отсутствует. Для связывания
препарата БонвиваR применяют молоко или антациды. Из-за риска
раздражения пищевода не следует вызывать рвоту и необходимо
оставаться в выпрямленном положении ''стоя''.
Для раствора для в/в введения
Симптомы: гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия.
Лечение: специальная информация отсутствует. Клинически значимое
снижение кальция, фосфатов и магния в сыворотке крови можно
коррегировать в/в введением глюконата кальция, калия или натрия
фосфата и сульфата магния соответственно. Диализ неэффективен,
если назначается спустя 2 ч после введения препарата.
Способ применения и дозы
Внутрь, в/в.
Внутрь, целиком, запивая стаканом (180-240 мл) чистой воды в
положении ''сидя'' или ''стоя'' и не ложиться в течение 60 мин после
приема БонвивыR.
По 150 мг (1 табл.) 1 раз в месяц (желательно в один и тот же день
каждого месяца), за 60 мин до первого в данный день приема пищи,
жидкости (кроме воды) или других ЛС и пищевых добавок. Таблетки
нельзя жевать или рассасывать из-за возможного изъязвления верхних
отделов ЖКТ. Нельзя использовать минеральную воду, которая
содержит много кальция.
В случае пропуска планового приема следует принять 1 табл.
препарата БонвиваR 150 мг, если до запланированного приема больше
7 дней, и далее принимать препарат БонвиваR 1 раз в месяц в
соответствии с установленным графиком. Если до следующего
запланированного приема менее 7 дней, необходимо ждать до
следующего по плану приема, и далее продолжить прием в
соответствии с установленным графиком, т.к. нельзя принимать
больше 1 табл. в неделю.
В/в. Препарат только для в/в применения!
Вводится только специалистом. Следует избегать его
внутриартериального введения или попадания в окружающие ткани.
Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия
посторонних примесей или изменения окраски.
Следует использовать иглы в комплекте со шприц-тюбиками.
Шприц-тюбик предназначен только для однократного введения.
Стандартный режим дозирования
3 мг в/в болюсно (в течение 15-30 с) 1 раз в 3 мес.
Пациенту дополнительно следует принимать кальций и витамин Д.
В случае пропуска плановой инъекции, необходимо провести инъекцию
сразу, как только появится возможность. Далее введение препарата
продолжить через каждые 3 мес после последнего введения.
Нельзя назначать препарат чаще 1 раза в 3 мес.
Во время лечения следует контролировать функцию почек, содержание
сывороточного кальция, фосфора и магния.
Дозирование у особых групп пациентов
Нарушение функции печени. Коррекции дозы не требуется (см. раздел
''Фармакокинетика'').
Нарушение функции почек. При слабом и умеренно выраженном
нарушении функции почек (Cl креатинина ≥30 мл/мин) коррекции дозы
не требуется. При Cl креатинина <30 мл/мин решение о применении
БонвивыR должно основываться на индивидуальной оценке соотношения
риск/польза для конкретного пациента (см. раздел
''Фармакокинетика'').
Пожилой возраст. Коррекции дозы не требуется.
Дети. Безопасность и эффективность у лиц моложе 18 лет не
установлена.
Особые указания
Остеопороз может быть подтвержден при выявлении низкой МПК (T
индекс <-2,0 SD (Standard deviation - стандартное отклонение) и
перелома (в т.ч. в анамнезе) или низкой минеральной плотности
костной ткани (Т индекс <-2,5 SD) при отсутствии подтвержденного
перелома.
До начала применения препарата БонвиваR следует скорригировать
гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и
электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное
количество кальция и витамина Д.
Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина Д,
то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.
При пероральном приеме побочное действие препарата обычно слабо
или умеренно выражено. Преходящий гриппоподобный синдром
отмечается после приема первой дозы и разрешается самостоятельно
без коррекции терапии. Не отмечено увеличения частоты
нежелательных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ у пациентов
с заболеваниями ЖКТ (включая пептическую язву без кровотечения и
госпитализации, диспепсию или рефлюкс-болезнь).
Применение пероральных биcфосфонатов часто сопровождается
нарушением глотания, эзофагитом и образованием язв пищевода и
желудка, поэтому необходимо уделять особое внимание выполнению
рекомендаций по приему препарата (положение сидя или стоя в
течение 60 мин после приема).
При появлении признаков и симптомов возможного поражения пищевода
(появление или усиление нарушения глотания, боль при глотании,
боль за грудиной, изжога) следует прекратить прием БонвивыR и
обратиться к врачу.
Опыт постмаркетингового применения БонвивыR ограничен.
Перед каждой инъекцией следует определять креатинин сыворотки
крови.
При назначении бисфосфонатов отмечался остеонекроз челюсти.
Большинство случаев зарегистрировано у онкологических пациентов во
время стоматологических процедур, несколько случаев - у пациентов
с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями.
Факторы риска развития остеонекроза челюсти включают установленный
диагноз рака, сопутствующую терапию (химиотерапию, лучевую
терапию, кортикостероиды) и другие нарушения (анемию,
коагулопатию, инфекцию, заболевания десен). Большинство случаев
отмечено при в/в назначении бисфосфонатов, но отдельные случаи
наблюдались у пациентов, получавших препараты внутрь.
Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии
бисфосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти.
Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена
бисфосфонатов. Решение о проведении лечения необходимо принимать
для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/
польза.
Можно заменить на комплекс траумель+остеохель+калькохель